tekst

et taltegn (#) bruges med denne indgang, fordi skørt hornhindesyndrom-1 (BCS1) er forårsaget af homosygøs mutation i genet NNF469 (612078) på kromosom 16k24.

skørt hornhindesyndrom (BCS) er kendetegnet ved blå sclerae, hornhindebrud efter mindre traumer, keratoconus eller keratoglobus, hyperelasticitet i huden og hypermobilitet i leddene (Al-Hussain et al., 2004). Det er klassificeret som en form for Ehlers-Danlos syndrom (Malfait et al., 2017).

genetisk heterogenitet af sprødt Hornhindesyndrom

sprødt hornhindesyndrom-2 (BCS2; 614170) er forårsaget af mutation i PRDM5-genet (614161) på kromosom 4k27.

den Kyphoscoliotiske Type Ehlers-Danlos syndrom (EDS VI; 225400) blev ad gangen adskilt i EDS VIA (med lysyl-hydroksylasemangel) og EDS VIB (med normal lysyl-hydroksylaseaktivitet). Betegnelsen EDS VIB blev derefter antaget at omfatte det sprøde hornhindesyndrom. En anden enhed, der tidligere blev kaldt EDS VIB, er nu kendt som musculocontractural type EDS (601776), forårsaget af mutation i CHST14-genet (608429).

Bertelsen (1968) beskrev en søster og bror, født af fætterforældre, med blå sclerae og sprøde hornhinder. Søsteren blev bemærket at have blå sclerae ved fødslen, og i en alder af 2 år præsenterede hun en brudt højre hornhinde efter et mindre fald. Reparation mislykkedes, og øjet blev enucleated. Et år senere præsenterede hun med brud på venstre hornhinde, igen efter let indirekte traume. Såret lukkede med succes over tid, men øjet blev senere amaurotisk, formodentlig på grund af nethindeløsning; derudover var hornhindediameteren på dette øje betydeligt større end normalt (14 mm). Hendes yngre bror blev også bemærket at have ekstremt blå sclerae, og okulær undersøgelse ved 1 måneds alder viste hornhindediametre på 11 mm, dybere end normalt forkammer og 10-diopter myopi. Ved 1 års alder var hornhindediametre 12 mm med normal krumning, og spaltelampeundersøgelse under anæstesi viste en meget tynd hornhinde, der var cirka en tredjedel af normal tykkelse, med et dybere end normalt forkammer. Fundi var normal, og der var ingen tegn på udgravede diske. Han havde opretholdt et brud på den distale humerus ved fødslen, men røntgenundersøgelse viste normal knogletæthed, og der opstod ingen yderligere brud. Mikroskopisk undersøgelse af søsterens enucleerede øje viste, at hornhindefortyndingen var lokaliseret til Bueman-membranen og substantia propria, som Bertelsen (1968) bemærkede er af mesodermal oprindelse som sclera; tykkelsen af Descemet-membranen og endotelet blev ikke påvirket. Udtynding af hornhinden og sclera skyldtes dels et reduceret antal lameller og dels en reduktion i tykkelsen af individuelle lameller, som også indeholdt en overdreven mængde retikulære fibre. Hornhindeepitelet havde et normalt antal cellelag. Bertelsen (1968) konkluderede, at denne fænotype repræsenterede mesodermal dysgenese. Forældrene, 2 søstre og en bror havde normale øjne uden nærsynethed. De berørte SIB ‘ er viste ingen tegn på Marfan syndrom (se 154700) eller Ehlers-Danlos syndrom, og der var ingen familiehistorie med knoglesvaghed.

Stein et al. (1968) rapporterede skør hornhinde forbundet med blå sclera hos 2 Tunesiske jødiske brødre med sammenhængende forældre, hvilket indikerer autosomal recessiv arv. Hyams et al. (1969) rapporterede en berørt Tunesisk jødisk dreng, der muligvis har været relateret til patienterne i Stein et al. (1968) fordi ‘de to familier kommer fra den samme by i Tunesien.’Badtke (1941) rapporterede 2 søstre, født af sammenhængende forældre, med blå sclerae og keratoconus fra Sydtyrol. Tucker (1959) rapporterede lidelsen hos en bror og søster med førstefætterforældre, og Arkin (1964) beskrev en berørt 17-årig dreng. Funktionerne omfattede blå sclerae; stor, overskyet, tynd, svulmende hornhinde, bemærket fra tidligt i livet og efterligner buphthalmos, men ledsaget af normalt intraokulært tryk; skrøbelighed i hornhinden med gentagen brud; dental abnormiteter noget som osteogenesis imperfecta; unormal tilbøjelighed til knoglebrud; lange, slanke, hyperekstensible fingre; og brok. De tunesiske tilfælde af Stein et al. (1968) og Hyams et al. (1969) havde rødt hår, et tilstrækkeligt usædvanligt fund i denne gruppe til at foreslå forfatterne, at det var en del af syndromet. I keratoglobus er udtyndingen af hornhinden generaliseret eller i periferien, mens det i keratoconus hovedsageligt er centralt.

Greenfield et al. (1973) rapporterede 2 berørte SIB ‘ er med førstefætterforældre.

Judisch et al. (1976) studerede 2 brødre med fragilitas oculi og andre abnormiteter og fandt normal lysyl-hydroksylaseaktivitet, hvilket adskiller lidelsen fra EDS VIA. Cadle et al. (1985) studerede 3 søstre med EDS VI-fænotype, men normal lysyl-hydroksylase og det yderligere træk ved makrocephaly. Ved gennemgang blev det konkluderet, at 2 SIB ‘ er rapporteret af Judisch et al. (1976) havde også makrocephalyog Cadle et al. (1985) foreslog, at makrocephaly og EDS VI fænotype var en recessiv enhed.

Ticho et al. (1980) beskrev en bror og søster i alderen 16 og 8 år med rødt hår, blå sclera, ensartet keratoglobus og ekstremt tynd corneae med flere leucomata fra tidligere spontane perforeringer. Der blev ikke fundet nogen systemiske manifestationer, og blodundersøgelser var normale. Deres 3 søstre og deres forældre, første fætre af tunesisk jødisk oprindelse, havde mørkt hår og ingen abnormitet i øjnene. et al. (1990) identificerede 2 grupper af patienter med det sprøde hornhindesyndrom. Den første gruppe, der bestod af 5 familier af tunesisk jødisk oprindelse, var præget af rødt hår hos alle berørte personer. I den anden gruppe viste 9 familier fra forskellige etniske oprindelser en normal fordeling af hårfarve hos de berørte personer. Et al. (1990) foreslog, at locus for genet kan være tæt knyttet til locus for et gen, der er ansvarligt for hårfarve, med uligevægt i forbindelse med Tunesiske jøder.

Royce et al. (1990) beskrev skør hornhinde og blå sclerae i forbindelse med rødt hår i den 4-årige datter af sunde, sammenhængende Syriske forældre. Andre funktioner omfattede fælles hyperekstensibilitet, blød hud og dysplastiske aurikler med usædvanligt blød brusk. Elektronmikroskopi viste dramatiske ultrastrukturelle ændringer i dermis: fordelt over hele dens tykkelse var 20-60 mikron brede ‘huller’ eller fiberfrie rum fyldt med amorft materiale.

Al-Hussain et al. (2004) beskrev 23 patienter med sprødt hornhindesyndrom fra 13 familier i Mellemøsten (9 fra Saudi-Arabien, 2 fra Syrien, 1 fra Jordan og 1 fra Yemen). I alt 28 hændelser med hornhindebrud blev noteret hos 17 patienter; 9 af disse patienter havde bilaterale brud. I en alder af 4 år havde 50% af patienterne oplevet hornhindebrud. Blå sclerae var til stede hos alle 22 undersøgte patienter, og 20 patienter havde fælles slaphed. De fleste patienter havde også hud hyperelasticitet uden overdreven skrøbelighed. Alle 19 patienter, der blev undersøgt biokemisk, udviste normal lysyl-hydroksylaseaktivitet.

Christensen et al. (2010) restudied en bror og søster med skørt hornhindesyndrom, som oprindeligt blev rapporteret af Bertelsen (1968) som havende ‘dysgenesis mesodermalis corneae et sclerae.’Begge SIB’ er, født af første fætter norske forældre, havde markant blå sclerae og tynd hornhinde. I pigen forekom brud på hornhinden i begge øjne efter let indirekte traume. Megalocornea, dybe forreste kamre og svær nærsynethed var til stede. Christensen et al. (2010) undersøgte 8 medlemmer i 3 generationer af familien. Ved henholdsvis 42 og 48 år var begge berørte personer blinde på grund af nethindeløsning og sekundær glaukom. De havde ekstremt tynde og svulmende hornhinder, fløjlsagtig hud, Kastanjefarvet hår, skoliose, nedsat knoglemineraltæthed (BMD), tandanomalier, høretab og mindre hjertefejl. Christensen et al. (2010) konkluderede, at BCS er en lidelse, der påvirker en række bindevæv. Forfatterne bemærkede, at reduceret BMD og atypisk tandkronemorfologi ikke tidligere var blevet rapporteret i denne lidelse. SIB’ erne, som var de eneste medlemmer af familien, der havde rødt hår, viste sig at være homosygøse for den almindelige røde hårvariant R151C i MC1R-genet (155555.0004). Christensen et al. (2010) foreslog, at foreningen med rødt hår hos nogle personer med BCS sandsynligvis vil forekomme tilfældigt.

Khan et al. (2010) rapporterede en sammenhængende syrisk familie, hvor 2 SIB ‘ er havde skørt hornhindesyndrom og 1 sib kun havde blå sclerae. Den ældre berørte sib var en 13-årig dreng, der havde blå sclerae bemærket ved fødslen og led bilateral hornhindebrud ved 2 år på grund af mindre traumer, med flere hornhindeoperationer, der resulterede i phthisis. Undersøgelse afslørede bilaterale phthisical øjne med blå sclerae. Hans hud var tynd og fløjlsagtig med fremtrædende subkutane årer og spredte små ar på alle ekstremiteter, men der var ingen unormal elasticitet eller led hypermobilitet. Han havde også en let buet gane, bilateral valgus fod og haluks valgus og normal knogletæthed. Hans 8-årige søster havde blå sclerae og keratoglobus; spaltelampeundersøgelse afslørede tynde hornhinder og hornhinde-tåge i venstre øje på grund af en tidligere Descemet-membranafvikling. Hun havde tynd fløjlsagtig hud med fremtrædende subkutane årer, men ingen unormal elasticitet eller ardannelse, og hun havde betydelig LED hypermobilitet. Derudover viste hun frontal bossing, buet gane, pectus carinatum, lumbal lordose og bilaterale talipes valgus; radiografi bekræftede uregelmæssig calvaria, overdrevet lumbal lordose og bilaterale talipes valgus med normale knogletætheder. En 4-årig søster havde blå sclerae bemærket ved fødslen, men okulær undersøgelse var normal, og fysisk undersøgelse var ikke bemærkelsesværdig.

fordi alle undtagen 1 af de rapporterede Tunesiske jødiske patienter med sprødt hornhindesyndrom havde rødt hår, Abu et al. (2006) genotypede 4 sådanne berørte personer fra 3 familier, herunder de 2 SIB ‘ er rapporteret af Ticho et al. (1980) med markører placeret tæt på melanocortin-1-receptoren (MC1R; 155555), et vigtigt gen, der er ansvarligt for rødt hår. Alle 4 patienter havde en fælles haplotype i homosygøs tilstand for 16k24 markører; den samme haplotype blev ikke fundet hos nogen af 52 kontrolpersoner (p mindre end 0,00001). BCS locus blev således kortlagt til et 4,7 Mb interval mellem markørerne D16S3423 og D16S3425. I 1 rapporterede Tunesisk jødisk patient med mørkt hår, Abu et al. (2006) identificerede det samme forfædres kromosom; imidlertid identificerede de også en delvis kromosom 16 uniparental disomi, som definerede en telomer grænse, der udelukkede MC1R fra koblingsintervallet og tegnede sig for patientens mangel på rødt hår. i en stærkt indavlet Palæstinensisk familie med sprødt hornhindesyndrom, hvor binding til EDS VI-locus på kromosom 1p36.22 var blevet udelukket, Abu et al. (2008) analyserede markører på kromosom 16k24 og opnåede en maksimal lod-score på 4,01 ved D16S3420. Haplotypeanalyse af et upåvirket familiemedlem indikerede, at det forårsagende gen skal være placeret telomer til D16S3422 og kombineret med data fra de tunesiske jødiske patienter, der tidligere blev undersøgt af Abu et al. (2006) blev sygdomsgenet locus indsnævret til 2,8 Mb mellem D16S3422 og D16S3425.

det skøre hornhindesyndrom er en autosomal recessiv lidelse (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) analyserede kandidatgenet NNF469 i 4 Tunesiske jødiske familier, hvoraf den ene var familien oprindeligt rapporteret af Ticho et al. (1980) og 1 Palæstinensisk familie med sprødt hornhindesyndrom-1 og identificeret homosygositet for 2 forskellige 1-bp-sletninger (henholdsvis 612078.0001 og 612078.0002), som ikke blev fundet i etnisk matchede kontroller.

i en bror og søster med sprødt hornhindesyndrom, som oprindeligt blev rapporteret af Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) identificerede en homosygmutation i GNF469-genet, der ramte den fjerde af 5 fingerdomæner (612078.0003).

i berørte SIB ‘ er fra en sammenhængende syrisk familie med sprødt hornhindesyndrom (BCS1), Khan et al. (2010) identificerede homosygositet for en nonsensmutation i NNF469-genet (612078.0004).

Burkitt et al. (2011) bemærkede, at det fænotypiske spektrum hos BCS-patienter med mutationer i enten NNF469 eller PRDM5 (614161) gener er ekstremt ens, hvis ikke identiske (se BCS2, 614170), hvilket antyder, at de 2 gener virker inden for den samme udviklingsvej. Kvantitativ PCR af mutante fibroblaster fra BCS1-og BCS2-patienter viste, at mutation i enten NNF469 eller PRDM5 forårsager signifikant nedregulering af gener, der koder for molekyler involveret i ekstracellulær matricsudvikling og vedligeholdelse sammenlignet med kontroller.

rollator et al. (2004) undersøgte dyrkede fibroblaster fra 4 patienter med kliniske træk svarende til EDS VI, men som havde normale niveauer af lysyl hydroksylase-1 (LH1; PLOD1; 153454). Selvom normale niveauer af LH1 mRNA blev observeret hos alle 4 patienter, blev niveauerne af LH2 (PLOD2; 601865) mRNA hos 2 patienter reduceret med mere 50%, og et lignende fald blev observeret i LH3 (PLOD3; 603066) mRNA hos de andre 2 patienter. Et tydeligt mønster af kollagentrosselbindinger, der indikerer nedsat lysyl-hydroksylation, kunne identificeres hos EDS via patienter, men der var ingen klar korrelation mellem kollagentrosselinkmønster og ændringer i de individuelle lysyl-hydroksylasemrna ‘ er hos EDS vib-patienter. En abnormitet af tenascin (600985) blev ekskluderet hos disse patienter. Denne undersøgelse antydede, at grundlaget for EDS VIB er genetisk heterogent, og at alternative veje ud over lysinhydroksylering af kollagen kan påvirkes.