tekst

beskrivelse

makrofag inflammatorisk protein-1 er en såkaldt monokin, der er involveret i den akutte inflammatoriske tilstand i rekruttering og aktivering af polymorfonukleære leukocytter (Ulpe et al., 1988). Sherry et al. (1988) demonstrerede 2 proteinkomponenter af MIP1, kaldet af dem alfa og beta.

ifølge gennemgangen af ulv og Cerami (1989), cDNA ‘ er for MIP1A (MIP-1-alpha) og MIP1B (MIP-1-beta; 182284) er 57% identiske, og de forudsagte peptidsekvenser er 60% identiske over hele deres længde. CDNA for MIP1A forudsiger et modent peptid af 69 aminosyrer med en molekylvægt på 7.889 Dalton. CDNA for MIP1B forudsiger et modent peptid på 69 aminosyrer med en molekylvægt på 7.832 Dalton; tilstedeværelsen af et potentielt n-glycosyleringssted (asn-pro-ser) i position 53 kan tegne sig for den større tilsyneladende størrelse af MIP1B-proteinet ved SDS-PAGE. MIP1A er også kendt som LD78.

mitogen stimulering af hvilende T-celler resulterer i de novo-transkriptionen af et stort antal gener inklusive dem, der koder for regulatoriske molekyler, såsom lymfokiner. Irving et al. (1990) bestemte den genomiske organisation af generne for 2 inducerede lymfokiner, der ser ud til at være de humane homologer af de murine makrofaginflammatoriske proteiner, Mip-1-alpha og-beta, som de kaldte henholdsvis 464.1 og 744.1. De 2 gener delte 55% aminosyrehomologi og demonstrerede parallel regulering af induceret ekspression i T-celler. Irving et al. (1990) fandt desuden, at generne er tæt forbundet i det menneskelige genom, adskilt af 14 kb, og er organiseret på en head-to-head måde. Tæt forbindelse blev også indikeret ved konstateringen af uligevægt i befolkningsundersøgelser. Irving et al. (1990) tildelt Mip-1-alpha og-beta til 17k11-21.kvartal ved undersøgelse af somatiske cellehybrider og ved in situ hybridisering.

Hirashima et al. (1992) kortlagde de 3 LD78-gener, inklusive LD78-alfa, til kromosom 17k21.1-21.3 Ved in situ hybridisering og somatisk cellehybrid analyse.

Modi et al. (2006) erklærede, at CCL18 (603757), CCL3 og CCL4 (182284) ligger i et 47-kb interval på 17k12.

Ved analyse af somatiske cellehybrider og rekombinante indavlede stammer, Vilson et al. (1990) kortlagde mus Mip1a og Mip1b gener til en klynge på kromosom 11.

det humane gen blev identificeret som et tidligt G0 / G1-omskiftergen i dyrkede mononukleære blodceller og navngivet G0S19 (Blum et al., 1990). Blum et al. (1990) og Nakao et al. (1990) opnåede bevis for eksistensen af mindst 3 forskellige LD78-lignende gener i det humane genom.

Cocchi et al. (1995) identificerede RANTES (187011), MIP-1-alfa og MIP-1-beta som de vigtigste HIV-undertrykkende faktorer produceret af CD8-positive T-celler.

anvendelse af mikroarray-analyse af genekspressionssignaturer, Lossos et al. (2004) studerede forudsigelse af prognose i diffust stort B-celle lymfom. I en univariat analyse, gener blev rangeret på baggrund af deres evne til at forudsige overlevelse; de stærkeste forudsigere for længere samlet overlevelse var LMO2 (180385), BCL6 (109565) og FN1 (135600), og de stærkeste forudsigere for kortere samlet overlevelse var CCND2 (123833), SCYA3OG BCL2 (151430). Lossos et al. (2004) udviklede en multivariat model, der var baseret på ekspressionen af disse 6 gener, og validerede modellen i 2 uafhængige microarray datasæt. Modellen var uafhængig af Det Internationale prognostiske indeks og tilføjede dets forudsigende magt.

i syge mus og menneskelige arterier, Jhao et al. (2004) viste, at 5-lipoksygenase (5-LO; 152390) – positive makrofager lokaliseres til områder med neoangiogenese, og at disse celler udgør en hovedkomponent i aortaaneurismer induceret af en atherogen diæt indeholdende cholat i Apoe (107741) – / – mus. 5-LO-mangel svækkede markant dannelsen af disse aneurismer og var forbundet med reduceret matrice metalloproteinase-2 (MMP2; 120360) aktivitet og formindsket plasma CCL3, men påvirkede kun minimalt dannelsen af lipidrige læsioner. Leukotrien LTD4 stimulerede kraftigt ekspression af CCL3 i makrofager og CKSCL2 (139110) i endotelceller. Et al. (2004) konkluderede, at 5-LO-stien er knyttet til hyperlipidæmi-afhængig betændelse i arterievæggen og til patogenesen af aortaaneurismer gennem en potentiel kemokinformidlingsvej.

Mueller and Strange (2004) fremlagde bevis for, at aktivering af CCR5 (601373) af CCL3 direkte og uafhængigt aktiverer en g-protein signalvej gennem GNAI2 (139360) og en tyrosin phosphorylering signalvej gennem JAK2 (147796).

Schistosoma arter (se 181460) er helminth parasitter, der er dygtige til at manipulere værtsimmunsystemet for at tillade tolerance for kroniske orminfektioner uden åben sygelighed. Denne modulering af immunitet af schistosomer forhindrer en række immunmedierede sygdomme, herunder allergier og autoimmunitet. Smith et al. (2005) identificerede et molekyle produceret af Schistosomaæg, betegnet S. mansoni kemokinbindende protein (smCKBP), der bandt flere kemokiner, herunder CCL3. SmCKBP blokerede interaktionen mellem disse kemokiner og deres receptorer og hæmmede derved induktion af inflammation. Smith et al. (2005) foreslog, at da smCKBP ikke er relateret til værtsproteiner, kan det have potentiale som et antiinflammatorisk middel.

Dong et al. (2016) rapporterede, at Ptpn11 (176876) aktiverende mutationer i musens knoglemarvsmiljø fremmede udviklingen og progressionen af myeloproliferativ neoplasma (MPN) gennem dybe skadelige virkninger på hæmatopoietiske stamceller. Ptpn11-mutationer i mesenkymale stamceller/stamceller og osteoprogenitorer, men ikke i differentierede osteoblaster eller endotelceller, forårsagede overdreven produktion af CC chemokinccl3, som rekrutterede monocytter til det område, hvor hæmatopoietiske stamceller også boede. Følgelig blev hæmatopoietiske stamceller hyperaktiveret af interleukin-1-beta (IL1B; 147720) og muligvis andre proinflammatoriske cytokiner produceret af monocytter, hvilket førte til forværret MPN og til donorcelleafledt MPN efter stamcelletransplantation. Bemærkelsesværdigt reverserede administration af CCL3-receptorantagonister effektivt MPN-udvikling induceret af Ptpn11-muteret knoglemarvsmikromiljø. Dong et al. (2016) konkluderede, at deres undersøgelse afslørede det kritiske bidrag fra Ptpn11-mutationer i knoglemarvsmikromiljøet til leukemogenese og identificerede CCL3 som et potentielt terapeutisk mål for kontrol af leukæmisk progression i Noonan-syndrom (163950) og til forbedring af stamcelletransplantationsterapi ved Noonan-syndrom-associerede leukæmier.

CCL3, CCL4 (182284) og CCL18 (603757), som er placeret inden for 40 kb af hinanden, koder potente kemoattraktanter produceret af makrofager, naturlige dræberceller, fibroblaster, masseceller, CD4+ T-celler og CD8+ T-celler. CCL3 og CCL4 er naturlige ligander for HIV-1 coreceptor CCR5 og aktiverer og forbedrer også cytotoksiciteten af naturlige dræberceller. Modi et al. (2006) genotypet genomisk DNA fra mere end 3.000 deltagere indskrevet i 5 USA-baserede Naturhistoriske kohorter med AIDS for 21 SNP ‘ er i et 47 kb interval på 17k12 indeholdende disse 3 gener. To signifikante foreninger blev rapporteret, der replikerede en tidligere undersøgelse. For det første var hyppigheden af 3 korrelerede SNP ‘ er i CCL3 blandt de afroamerikanske medlemmer af kohorten af injektionsmedicin brugere signifikant forhøjet blandt stærkt eksponerede, vedvarende HIV-1-uinficerede individer sammenlignet med HIV-1-inficerede serokonvertere (P = 0,02-0,03). For det andet var 7 stærkt korrelerede SNP ‘ er, der spænder over 36 kb og indeholder alle 3 gener, signifikant forbundet med hurtigere sygdomsprogression blandt amerikanske europæere. Disse resultater gentog vigtigheden af kemokingenvariation i HIV-1/AIDS-patogenese og understregede, at lokaliseret koblingsuligevægt gør identifikationen af kausale mutationer vanskelig.

Cook et al. (1995) undersøgte den biologiske rolle MIP-1-alpha ved at generere mus homosygous for en knockout af genet. De fandt ud af, at homosygoter var resistente over for Coksackievirus-induceret myocarditis set hos inficerede vildtypemus. Påvirkning af virusinficerede homosygøse MIP-1-alfa-mus havde reduceret pneumonitis og forsinket clearance af virussen sammenlignet med inficerede vildtype-mus. De homosygøse mangelfulde mus havde ingen åbenlyse hæmatopoietiske abnormiteter. Resultaterne viste, at MIP-1-alpha er en vigtig mediator af virusinduceret inflammation in vivo.

miyasaki et al. (2005) viste, at IgE-medierede øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner i bindehinden kræver flere signaler. De fandt, at øjeblikkelig overfølsomhed og mastcellegranulering blev hæmmet hos mus, der manglede Mip1a, som havde normalt antal vævsmastceller og intet fald i niveauerne af allergenspecifik IgE og hos mus behandlet med anti-Mip1a. (2005) konkluderede, at MIP1A er et vigtigt andet signal for mastcelledegranulering i bindehinden og for akut fase sygdom, muligvis gennem interaktion med CCR1 (601159), dets kemokinreceptor.