en egenskab ved kræftceller, der kan hjælpe dem med at få og opretholde fodfæste i kroppen, er deres evne til at undgå påvisning og ødelæggelse af det menneskelige immunsystem. Nogle tumorceller producerer for eksempel højere end normale mængder proteiner kaldet “don’ t eat me” – signaler, som findes på celleoverfladen.

disse “don’ t eat me” proteiner er en type immun checkpoint. De er “som usynlighedskapper for kræften”, der forhindrer hvide blodlegemer kaldet makrofager i at opdage, opsluge og fortære tumorcellerne, forklarede Irving Vaissman, MD, fra Stanford University School of Medicine.i en ny undersøgelse har Dr. Vaissman og hans kolleger opdaget, at et protein kaldet CD24 er et nyt “don’ t eat me” – signal, som de mener er et potentielt mål for kræftimmunterapi.

holdets resultater tyder på, at ovariecancer og triple-negativ brystkræft, som begge er notorisk svære at behandle, er blandt de kræftformer, der kunne målrettes ved at blokere CD24, sagde Amira Barkal, en MD, ph.d. – studerende ved Stanford og ledende forsker på den nye undersøgelse, som blev offentliggjort 31. Juli i Nature.

yderligere arbejde er nødvendigt for bedre at forstå CD24 ‘s rolle i humane tumorer og udvikle lægemidler, der kan blokere dens aktivitet, sagde Susan McCarthy, Ph. D., fra NCI’ s Division of Cancer Biology. Men undersøgelsen “giver reelle muligheder” for at målrette CD24 kan hjælpe en patients immunsystem med at handle stærkere mod visse kræftformer, herunder ovariecancer og triple-negativ brystkræft, for hvilken immunterapi hidtil har vist begrænset effektivitet, sagde Dr. McCarthy.

de fleste typer immunterapi, der allerede er i brug, målretter hvide blodlegemer kaldet T-celler, som er nøglekomponenter i kroppens anden linje af immunforsvar, kendt som adaptiv immunitet. I modsætning hertil er makrofager, hvis handling CD24 undertrykker, en del af det medfødte immunsystem—kroppens første forsvarslinje mod infektioner og unormale celler.

de nye resultater, Dr. McCarthy sagde, er en påmindelse om, at makrofager, og ikke kun T-celler, kan eliminere kræftceller.

søger efter nye ‘don’ t Eat Me ‘ signaler

det sædvanlige formål med “don’ t eat me” signaler er at holde makrofager fra at angribe normale celler i kroppen. I det sidste årti har Dr. Viissmans laboratorium har identificeret tre andre” don ‘t eat me” proteiner, PD-L1, CD47 og B2M, som kræftceller bruger til at undgå makrofager.

ud over at tjene som et “don’ t eat me”-signal til makrofager binder PD-L1, som er til stede på nogle tumorceller, til PD-1-immunkontrolproteinet på T-celler for at skrue ned for det adaptive immunrespons.

behandlinger, der er målrettet mod PD-L1 på tumorceller, bruges allerede til behandling af nogle typer kræft, og antistoffer, der blokerer CD47, er i kliniske forsøg på tidligt stadium. (Dr. Viissman er medstifter, direktør og konsulent hos et firma, der har licenser til CD47-baserede opdagelser.fordi ikke alle patienter med kræft, der udtrykker CD47, reagerer ligeligt på CD47-blokerende antistoffer, Barkal og andre i Dr. Vaissmans laboratorium mistanke om, at nogle tumorceller havde yderligere, endnu ukendte “Spis mig ikke” proteiner.

for at søge efter nye “don’ t eat me” – proteiner udnyttede teamet det faktum, at alle tre tidligere identificerede proteiner af denne type producerer lignende typer signaler inde i makrofager. Disse signaler undertrykker makrofagernes evne til at opsluge celler.

“vi begyndte at kigge i en række humane kræftformer for at se, om der var yderligere molekyler, der brugte den samme type signalmekanisme og var til stede på høje niveauer i forskellige tumortyper. Og det var sådan, vi kom ind på CD24, ” sagde Barkal. ved hjælp af data fra Cancer Genome Atlas-programmet og NCI ‘ s målprogram fandt Stanford-teamet, at ekspression af CD24-genet var højere i tumorer end i det tilsvarende normale væv. CD24-ekspression blev forhøjet mest dramatisk i kræft i æggestokkene. Det var også markant højere i triple-negativ brystkræft end i raske brystceller eller i østrogen – og progesteronreceptorpositive brystkræft.

i yderligere eksperimenter viste teamet, at makrofager, der infiltrerer tumorer, interagerer med CD24 gennem en receptor kaldet Siglec-10.

sagen til blokering af CD24

for at finde ud af, om CD24 er et nyt “don’ t eat me”-protein, brugte forskerne et genredigeringsværktøj til at fjerne genet, der fremstiller CD24-proteinet fra en laboratoriedyrket human brystkræftcellelinie. De blandede derefter de CD24-mangelfulde celler og normale brystkræftceller med humane makrofager i laboratorieretter.”vi så, at celler, der var mangelfulde i CD24, blev opslugt og spist eller ryddet af makrofagerne meget lettere end kræftcellerne, der havde CD24,” sagde Barkal.behandling af tumorceller, der udtrykker CD24-inklusive dem fra patienter med metastatisk ovariecancer eller triple-negativ brystkræft—med et antistof, der blokerer interaktionen mellem CD24 og dets receptor på makrofager, Siglec-10, øgede også makrofagernes evne til at rydde tumorcellerne. I modsætning hertil havde det CD24-blokerende antistof ingen effekt på makrofagclearance af tumorceller, der manglede CD24.

eksperimenter i mus forbandt yderligere CD24 til tumorvækst og viste, at det kan stoppe makrofager fra at angribe tumorceller. Derudover reducerede behandling med fem doser af det CD24-blokerende antistof i løbet af 2 uger hos mus med allerede etablerede tumorer tumorvækst sammenlignet med behandling med et ikke-CD24-målrettet (kontrol) antistof.

da nogle tumorceller kan have forhøjede niveauer af både CD24 og CD47, testede teamet også virkningerne af kombineret behandling med CD24 – og CD47-blokerende antistoffer på forskellige tumorcelletyper i laboratorieforsøg.resultaterne tyder på, at blokering af flere “don’ t eat me”-proteiner kan være mere effektiv til behandling af nogle kræftformer, konkluderede forskergruppen, og at CD24 er det dominerende “don’ t eat me” – signal i andre kræftformer, herunder ovariecancer og triple-negativ brystkræft.og fordi CD24-niveauer er markant højere i nogle tumorer end i det tilsvarende normale væv, sagde Barkal, at CD24-blokerende terapier skulle være i stand til at målrette og eliminere tumorceller uden at skade sunde celler.”denne undersøgelse er vigtig, fordi vi allerede havde indikationer fra tidligere undersøgelser, at hvis en tumorcelle har flere” Spis mig ikke “proteiner, så bliver du nødt til at blokere flere proteiner og finde ud af, hvilke der er kritiske for hver kræfttype,” sagde Dr. McCarthy.

planlægning af en sti fremad

for at følge op på de nye fund sagde Barkal: “vi bliver nødt til at analysere flere primære tumorer fra patienter for at finde ud af, i hvilket omfang CD24 er til stede—og findes på forhøjede niveauer—i bryst -, æggestokkene og andre kræftformer.”

det fremtidige arbejde skal også afgøre, om der er yderligere” don ‘t eat me” – signaler, der skal blokeres, sagde Dr. At identificere, hvilke der udtrykkes i hver kræfttype såvel som hos forskellige patienter med samme tumortype, sagde han, kan hjælpe med at forudsige, hvilke patienter der vil reagere på specifikke terapier, der blokerer for disse signaler, sagde han.

på længere sigt håber holdet at udvikle et CD24-blokerende antistof, der er sikkert til brug hos mennesker og begynder at teste det hos patienter, sagde Barkal.”vi ved stadig ikke, om CD24-blokade vil være effektiv alene i nogle kræftformer, eller om det skal kombineres med andre immunterapier eller andre anticancermedicin for at optimere effekten,” sagde Barkal.derudover advarede Dr. Vaissman, mens holdet brugte en bestemt type human makrofag i deres laboratorieforsøg, er situationen hos patienter sandsynligvis mere kompliceret. Det menneskelige immunsystem inkluderer mange makrofagundertyper, og individuelle humane tumorer kan indeholde mere end en af disse, sagde han.