Cerebral vasospasme efter subarachnoid blødning (SAH) er den førende potentielt behandlelige årsag til sygelighed og dødelighed hos patienter, der oplever brud på en intrakraniel aneurisme.1,2 En signifikant forudsigelse for resultatet hos patienter med aneurysmal SAH, cerebral vasospasme er radiografisk til stede hos op til 70% af patienterne og er klinisk tydelig hos 20-30%.1,3 årligt vil mellem syv og 20 personer per 100.000 opleve en brudt intrakraniel aneurisme.4-6 halvtreds procent af disse patienter vil til sidst dø, mens 15% vil blive gjort alvorligt handicappede. Kun en Femtedel til en tredjedel af patienterne, der oplever en brudt intrakraniel aneurisme, fortsætter med at få en moderat eller god bedring.7,8 i vid udstrækning skyldes denne dårlige prognose den betydelige død og handicap forbundet med vasospasme. 50% af patienterne med symptomatisk vasospasme vil udvikle infarkter, og 15-20% vil udvikle et invaliderende slagtilfælde eller dø af iskæmi.9,10
På trods af den kliniske betydning af cerebral vasospasme og den omfattende forskningsindsats dedikeret til at belyse dens patogenese og terapi, vasospasme forbliver et ufuldstændigt forstået klinisk problem. Selvom der er gjort fremskridt med diagnosen og behandlingen af SAH, forbliver den samlede prognose for patienter med brudte intrakranielle aneurismer dårlig. Denne artikel vil gennemgå aktuelle strategier til håndtering af cerebral vasospasme.

behandling af Cerebral vasospasme

flere lovende teorier har udviklet sig fra den intense forskningsindsats rettet mod cerebral vasospasme efter SAH. Imidlertid har endnu ingen individuel teori været i stand til fuldstændigt at forklare dens patogenese, som er kompleks og sandsynligvis multifaktoriel; derfor varierer terapier rettet mod behandling af cerebral vasospasme meget i både det tilsigtede mål og effekten. Disse terapier kan bredt kategoriseres i fire grupper i henhold til den mekanisme, hvormed de er designet til at reducere vasospasme, skønt ingen behandling har vist sig at være universelt effektiv. Disse grupper inkluderer terapier, der forhindrer arteriel indsnævring, omvendt arteriel indsnævring, forbedrer cerebral perfusion og beskytter mod og redder fra cerebral iskæmi (se tabel 1). Selvom disse grupper ikke udelukker hinanden, og behandlingsmuligheder potentielt kan påvirke vasospasme på forskellige måder, understreger de de forskellige måder, hvorpå behandlingen af cerebral vasospasme kan kontaktes. For at behandle vasospasme aggressivt skal man først behandle selve den brudte aneurisme, ideelt inden for de første to dage efter aneurysmal brud.4 Når aneurismen er sikret, har den behandlende læge det komplette armamentarium til rådighed til behandling af vasospasme.

fjernelse af blodprop

Cerebral vasospasme har vist sig at opstå fra tilstedeværelsen af blodprop, specifikt røde blodlegemer (RBC ‘ er),11 inden for det subarachnoide rum. Der findes et volumenafhængigt forhold mellem koagulationsbyrde og efterfølgende risiko for vasospasme.12-15 mens der stadig er modstridende meninger om de nøjagtige komponenter i blodproppen, der tilskynder til cerebral vasospasme, er det klart, at tilstedeværelsen af blodprop er relateret til en øget risiko for vasospasme.
vel vidende, at tilstedeværelsen af blodprop kan anspore cerebral vasospasme, følger det, at reducere denne blodprop byrde kan være en effektiv behandling for dens forebyggelse. Reduktion af blodproppen forbundet med SAH, enten med direkte fjernelse under operationen eller med levering af kateterinfunderet vævsplasminogenaktivator (tPA) i subarachnoid cisterner, er tidligere beskrevet i litteraturen.16-19 Indlay og kolleger19 gennemførte det eneste randomiserede forsøg med intraoperativ rekombinant (r-tPA) terapi med dens injektion i de basale subarachnoide cisterner efter kirurgisk behandling af bristede intrakranielle aneurismer. De fandt ud af, at flere grupper havde tendens til mindre grader af vasospasme, når r-tPA blev administreret; den eneste statistisk signifikante forbedring blev imidlertid set, når den blev administreret i indstillingen af tykke subarachnoide blodpropper. En senere metaanalyse undersøgte i alt 652 patienter, der blev behandlet med intracistern trombolytika.16 Denne undersøgelse konkluderede, at trombolytisk behandling trods mangel på store, randomiserede, prospektive forsøg gav en statistisk signifikant gavnlig effekt. Deres analyse fandt ingen forskel mellem dem, der modtog intraoperative injektioner, og dem, der modtog postoperative behandlinger. Manglen på veldesignede prospektive, randomiserede undersøgelser betyder imidlertid, at der ikke er nogen konsistente data, der understøtter denne rutinemæssige praksis.

blokering af sammentrækning af glat muskelcelle

terapier, der sigter mod at blokere sammentrækningen af glatte muskelceller forbundet med cerebral vasospasme, har vist løfte. Calciumkanalblokkeren nimodipin bruges nu i vid udstrækning til patienter, der oplever brud på en intrakraniel aneurisme. Dette skyldes i vid udstrækning kliniske forsøg, der viser, at brugen af nimodipin i en periode på 21 dage efter aneurysmal brud forbedrede resultatet hos patienter med SAH.20,21 selvom det oprindeligt antages at forhindre vasospasme, synes nimodipin ikke at mindske forekomsten af angiografisk vasospasme; snarere kan dets gavnlige virkninger tilskrives virkninger på mikrocirkulationen eller gennem neurobeskyttelse.
på den anden side har en anden calciumkanalblokker, nicardipin, vist sig at mindske forekomsten af både symptomatisk og angiografisk cerebral vasospasme.22,23 i modsætning til nimodipin har det imidlertid ikke vist sig at forbedre resultatet, et fund, der delvis kan forklares ved manglende redegørelse for brug af redningsterapi. Både intraarteriel og intraventrikulær nicardipin har vist tidligt terapeutisk løfte; imidlertid, yderligere undersøgelse er påkrævet.24,25
Magnesium er også blevet undersøgt i indstillingen af SAH, omend med blandede resultater. I 2005 rapporterede van Den Bergh og kolleger26 resultaterne af deres randomiserede, kontrollerede forsøg, der undersøgte intravenøst magnesiumsulfat i aneurysmal SAH. De observerede en 34% reduktion i forsinket cerebral iskæmi og en reduktion af dårligt resultat efter tre måneder med 23%.26 Veyna et al. fandt, at magnesium terapi ikke reducere vasospasme satser; men de så tendenser mod forbedret resultat.27 Primatundersøgelser har også fundet, at magnesium ikke forhindrede vasospasme.28 sammenfattende, på trods af manglen på endelige beviser, der understøtter dets anvendelse, går mange centre ind for at opretholde høje niveauer af magnesium hos patienter med aneurysmal brud på grund af den potentielle fordel med en lav risiko for bivirkninger.
andre lægemidler, der hæmmer vaskulær glat muskelkontraktion – såsom rho-kinasehæmmere – er blevet undersøgt i cerebral vasospasme. Fasudil er et sådant lægemiddel, der kan nedsætte angiografisk vasospasme og computertomografi (CT) hypodensiteter, såvel som faldende symptomatisk vasospasme og dårligt resultat.29,30 dette stof er godkendt til brug i Japan, men er ikke blevet grundigt undersøgt eller implementeret andre steder.

statiner

statiner er en anden komponent i den medicinske terapi for cerebral vasospasme, der har fået prævalens i indstillingen af SAH. Undersøgelser, der undersøger statiner, har vist forskellige effekter i indstillingen af SAH, inklusive nedsat forekomst af vasospasme, reduceret varighed af svær vasospasme og en nedsat dødelighed for patienter med SAH.31-33 disse gavnlige virkninger menes at være sekundære til pleiotropiske kolesteroluafhængige påvirkninger, herunder nedregulering af inflammatoriske processer og opregulering af produktion af salpetersyre (NO) via konserveret endotel-salpetersyresyntase (Enos) – ekspression.31-33
i 2005 undersøgte Lynch og kolleger32 virkningerne af simvastatin hos patienter med aneurysmal ruptur og fandt, at 80 mg dagligt både svækkede radiografisk vasospasme og forsinket iskæmisk neurologisk underskud. I et fase II randomiseret, placebokontrolleret forsøg med administration af pravastatin til patienter med SAH, observerede Tseng og kolleger31 en reduktion af cerebral vasospasme og et fald i forsinkede iskæmiske neurologiske underskud. Deres undersøgelse viste, at administration af statiner var den eneste uafhængige forudsigelse for forbedret resultat på tidspunktet for udskrivning på hospitalet. For nylig kiggede en retrospektiv kohortestudie udført på vores institution på denne praksis og fandt ud af, at tilsætningen af statiner til standard post-SAH-pleje ikke reducerede udviklingen af cerebral vasospasme eller forbedrede resultater.34 Der er imidlertid behov for yderligere randomiserede kontrollerede forsøg for bedre at belyse dets anvendelse.

endothelin-1-hæmning

Endothelin-1 (et-1) er en anden potentiel bidragyder til SAH-induceret vasospasme. Et-1 er en potent vasokonstriktor og produceres primært af endotelceller som reaktion på iskæmi, skønt den også kan produceres af neuroner, astrocytter og aktiverede leukocytter.35-37 virkningerne af et-1 medieres af to receptorundertyper, ETA og ETB, som aktiverer et g-protein og et andet messenger-system. Placeret overvejende på glatte muskelceller medierer eta-receptorer vasokonstriktion og proliferation og ser ud til at være kritiske i udviklingen af cerebral vasospasme.35 At bidrage til implikationen af et-1 i cerebral vasospasme er konstateringen af, at et-1-niveauer er forhøjet i plasma og cerebrospinalvæske hos patienter med SAH, med forhøjede niveauer af et-1, der korrelerer med persistensen af cerebral vasospasme.38-40 omvendt er der observeret et fald i et-1-niveauer i fravær af cerebral vasospasme.39
bestræbelser på at finde en terapeutisk løsning på cerebral vasospasme har forsøgt at udnytte denne stærke sammenhæng mellem et-1 og cerebral vasospasme efter SAH. Undersøgelser har vist, at administration af et-1-antagonister eller inhibitorer af endothelin – konverterende endothelin (Ece) – som er ansvarlig for aktivering af endothelin-forhindrer vasospasme.35,41 en af disse eta-receptorantagonister, clasosentan, betragtes ofte som det mest lovende lægemiddel, der er blevet undersøgt til forebyggelse eller reversering af cerebral vasospasme.35 Clasosentan har været genstand for et klinisk fase IIb-forsøg, Clasosentan for at overvinde neurologisk iskæmi og infarkt, der forekommer efter subarachnoid blødning (bevidst-1) Undersøgelse. Dette var et dobbeltblindet, randomiseret klinisk forsøg, der undersøgte virkningerne af clasosentan i cerebral vasospasme. Lægemidlet viste sig at reducere forekomsten af svær vasospasme, forsinket iskæmisk neurologisk underskud og nye infarkter set på CT-scanninger på en dosisafhængig måde. Det viste imidlertid ikke en reduktion i patientdødelighed, skønt undersøgelsen var underdrevet for dette slutpunkt.42

inhibering af inflammatorisk respons

inflammationens rolle i patogenesen af cerebral vasospasme er også blevet undersøgt nøje.36,43 undersøgelser har vist fremtrædende inflammation og leukocytinfiltration i blodkarvæggene efter eksponering for blod i det subarachnoide rum.44,45 derudover er leukocytkoncentrationer forhøjet i cerebrospinalvæsken (CSF) hos patienter,der udvikler SAH-relateret iskæmi, 46 og adhæsionsmolekyler – såsom ICAM-1, VCAM-1 og E-selectin – er ligeledes forhøjet i CSF hos patienter med SAH og i blodkarvægge udsat for koagulering i et tidsmønster, der falder sammen med det naturlige forløb af cerebral vasospasme.36,47 leukocytter kan bidrage til vasospasme på forskellige måder, herunder fremme af dannelse af frie radikaler, 48, 49 produktion af vasoaktive stoffer såsom leukotriener og et-137 eller forbrug af nr.43 cytokiner kan også være involveret, med en dybtgående ændring af deres ekspression efter SAH,der korrelerer med vasospasmens tidsforløb, 50-52 og terapier rettet mod cytokiner har vist foreløbig terapeutisk effekt.53,54
På trods af den mistænkte rolle af betændelse i cerebral vasospasme inkluderer standardterapi til patienter med aneurysmal SAH ikke antiinflammatorisk behandling. Flere lægemidler rettet mod det inflammatoriske respons er blevet anvendt med forskellige niveauer af succes, herunder ikke-steroide antiinflammatoriske midler, FK-506, methylprednisolon, cyclosporin A og en række andre antiinflammatoriske midler.36 den begrænsede succes af terapier rettet mod det inflammatoriske respons skyldes i vid udstrækning, at de kritiske bestanddele af det inflammatoriske respons, der bidrager til vasospasme, forbliver dårligt definerede. På dette tidspunkt er der ingen endelig rolle for antiinflammatorisk behandling; det er dog stadig et område med stort potentiale for fremtidige undersøgelser.

Bilirubinoksideringsprodukter

en af komponenterne i den subarachnoide blodprop, der har fået særlig opmærksomhed i den potentielle patogenese af cerebral vasospasme, har været bilirubinoksideringsprodukter (kasser). Kasser forårsager glat muskelskade med efterfølgende vasokonstriktion, og CSF-niveauer er blevet bemærket at korrelere med tidsforløbet for cerebral vasospasme.55,56 stigende data er påløbet, der understøtter boksernes rolle i patogenesen af vasospasme i indstillingen af SAH, og som sådan er der blevet øget opmærksomhed på at finde behandlinger, der modvirker deres virkninger.55
som en komponent i den subarachnoide koagel forbundet med cerebral vasospasme er måske den mest effektive metode til at modvirke de potentielle virkninger af kasser fjernelse af koagel, som diskuteret ovenfor. Andre muligheder inkluderer forebyggelse af bilirubindannelse eller inaktivering af bilirubin eller kasser. Selvom de ikke er undersøgt tilstrækkeligt, har hæme-iltasehæmmere potentialet til at nedsætte dannelsen af bilirubin og den efterfølgende dannelse af kasser.55 frie radikaler som f.eks. tirilasad har undladt at give fordele i forbindelse med sah,57,58, selv om de fortsat er et område med potentiel fordel.

profylaktisk angioplastik

profylaktisk angioplastik er en anden terapeutisk modalitet, der har potentielle fordele til forebyggelse af cerebral vasospasme. Der er lidt litteratur, der undersøger brugen af angioplastik profylaktisk til patienter med aneurysmal brud. Dens anvendelse har vist sig at forhindre udviklingen af vasospasme hos patienter, der anses for at være i høj risiko for cerebral vasospasme.59 i øjeblikket er dette imidlertid ikke en bredt vedtaget praksis på grund af de betydelige risici forbundet med profylaktisk angioplastik med endnu ubestemte fordele. 60 resultaterne af deres Fase II multicenter randomiserede kliniske forsøg, der ser på profylaktisk transluminal ballonangioplastik (pTBA) hos patienter med Fisher grad III SAH. De observerede et statistisk signifikant fald i behovet for terapeutisk angioplastik hos de patienter, der fik pTBA; fire patienter (4,7%) havde imidlertid deres procedurer kompliceret af karperforering, hvoraf tre døde. Studiegruppen konkluderede, at pTBA ikke havde en signifikant indvirkning på det kliniske forløb, og anbefalede, at der ikke blev udført yderligere undersøgelser på dette tidspunkt.60

Triple-H Terapi

Standard triple-H (hypervolæmi, hypertension og hæmodilution) terapi forbliver en grundpille i behandlingen af etableret cerebral vasospasme. Dette indebærer induktion af hypertension, hypervolæmi og mild hæmodilution hos patienter, der har vist sig at være i cerebral vasospasme.61 selvom der er forskellige meninger om den absolutte nødvendighed af hæmodilution, betragtes induktion af hypertension og hypervolæmi med vasopressorer i kombination med volumenudvidelse som den mest effektive måde til hurtigt at vende de neurologiske underskud forbundet med cerebral vasospasme, med responsrater nærmer sig 70%.62,63

No er en potent vasodilator, der har vist sig at spille en væsentlig rolle i patogenesen af cerebral vasospasme, hovedsageligt på grund af vasokonstriktion – eller rettere manglen på vasodilatation – set med udtømningen af NO.64 der er flere mekanismer, hvormed denne udtømning kan forekomme i indstillingen af SAH, herunder nedregulering eller hæmning af NO-syntaser38,65-67 og opsamling af NO ved hæmoglobin frigivet under nedbrydningen af den subarachnoide blodprop.68,69 yderligere forstærkning af virkningerne af NO på cerebral vasospasme er konstateringen af, at NO kan vende vasokonstriktion set med et-1 med efterfølgende reduktion af et-1 niveauer.38,70
af disse grunde følger det, at forøgelse af niveauerne af NO hos post-SAH-patienter ville have potentiale til forebyggelse og behandling af cerebral vasospasme. Primatundersøgelser har vist, at infusion af No-donornatriumnitrit forhindrede cerebral vasospasme.71 der er dog stadig behov for yderligere arbejde, før en no-donor kan vedtages til brug hos SAH-patienter. I øjeblikket er et klinisk fase i-forsøg, der undersøger natriumnitrit, i gang, og efterfølgende kliniske forsøg planlægges.
En anden potentiel mulighed for at øge ingen produktion i indstillingen af SAH er erythropoietin (EPO), som kan hjælpe med forebyggelse af cerebral vasospasme ved at øge phosphoryleringen af Enos.72 EPO er også potentielt neurobeskyttende, 73, 74 øger dets anvendelighed hos patienter med aneurysmal SAH.

endovaskulær behandling for etableret vasospasme

den endovaskulære behandling af etableret vasospasme kan involvere både medicinske og mekaniske tilgange. Dette omfatter transluminal ballonangioplastik af spastiske segmenter af store intrakranielle arterier, 75, 76 og intraarteriel injektion af vasoaktive stoffer som papaverin, verapamil, nicardipin og nimodipin.77-80 disse interventioner kan være produktive; for at maksimere deres effektivitet skal de dog administreres rettidigt, og gentagne behandlinger kan være påkrævet.

konklusion

Aneurysmal SAH er en potentielt ødelæggende tilstand med signifikant associeret sygelighed og dødelighed. Væsentlige fremskridt – med både åbne kirurgiske teknikker og endovaskulære teknikker-har gjort det muligt at behandle langt størstedelen af intracerebrale aneurismer effektivt. På trods af forbedret behandling for brudte aneurismer vil en betydelig andel af patienter, der oplever aneurysmal brud, lide yderligere skade sekundært til cerebral vasospasme uanset effektiviteten, hvormed aneurismen behandles. En række forskellige terapier er blevet undersøgt til behandling af cerebral vasospasme i henhold til SAH med varierende grad af succes. Mens der er gjort betydelige fremskridt og fortsat gøres til behandling og forebyggelse af vasospasme, er behovet for yderligere undersøgelse fortsat. Teorier om patogenesen af cerebral vasospasme er fortsat med at udvikle sig, og derfor har behandlingsmulighederne vist en lignende udvikling. Rollen som et-1, nej og kasser har vist et betydeligt løfte om at belyse patogenesen af cerebral vasospasme og, som sådan, terapier rettet mod disse forbindelser har et betydeligt løfte for fremtiden. ■