patienter og behandling

tabel 1.tabel 1. Karakteristika for patienterne ved Baseline.

fra August 2015 til November 2016 blev i alt 2876 patienter indskrevet i CheckMate 227 Del 1; af disse patienter gennemgik 1739 randomisering. Hovedårsagen til udelukkelse var ikke at opfylde prøvekriterierne. Af de 1189 patienter, der havde et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere, blev 396 tildelt nivolumab plus ipilimumab, 396 til at modtage nivolumab monoterapi og 397 til at modtage kemoterapi. Af de 550 patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på mindre end 1% blev 187 tildelt nivolumab plus ipilimumab, 177 til at modtage nivolumab plus kemoterapi og 186 til at modtage kemoterapi. Den mindste opfølgning for den samlede overlevelse var 29,3 måneder. Trial-gruppe opgaver er opsummeret i figur S2 og tabel S3. Patienternes karakteristika var afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne ved baseline (tabel 1 og tabel S4 og S5).

blandt de patienter, der havde sygdomsprogression under forsøget, blev efterfølgende systemisk behandling administreret hos 43,6% af de patienter, der havde modtaget nivolumab plus ipilimumab, og hos 55,8% af dem, der havde modtaget kemoterapi; immunterapi blev administreret hos 42,4% af dem i kemoterapigruppen. Data vedrørende behandlingsvarighed, antal doser og efterfølgende behandlinger inden for PD-L1-undergrupper og hos alle patienter findes i tabel S6, S7 og S8.

effekt af Nivolumab plus Ipilimumab sammenlignet med kemoterapi

Figur 1.Figur 1. Samlet overlevelse hos patienter med et Tumor PD-L1-Ekspressionsniveau på 1% eller mere og i Forudspecificerede undergrupper. Panel A viser det primære endepunkt for den samlede overlevelse hos patienter, hvor 1% eller mere af tumorcellerne udtrykte PD-L1 (programmeret død ligand 1) i gruppen, der fik nivolumab plus ipilimumab, og i gruppen, der fik kemoterapi. Også vist er de 1-årige og 2-årige overlevelsesrater i de to grupper. Panel B viser risikoen for død i henhold til forudspecificerede undergrupper af patienterne i Panel A. Ved evaluering af præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) indikerer en score på 0, at patienten er fuldt aktiv, og en score på 1 indikerer, at patienten er begrænset i fysisk anstrengende aktivitet, men ambulant. Det stratificerede fareforhold for den samlede population er vist med et 97,72% konfidensinterval (CI). CNS betegner centralnervesystemet.

hos patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere var medianvarigheden af den samlede overlevelse 17.1 måned (95% konfidensinterval , 15,0-20,1) med nivolumab plus ipilimumab og 14,9 måneder (95% konfidensinterval, 12,7-16,7) med kemoterapi (P=0,007) (figur 1a). Den samlede overlevelsesrate ved 1 år og 2 år var henholdsvis 62,6% og 40,0% med nivolumab plus ipilimumab sammenlignet med henholdsvis 56,2% og 32,8% med kemoterapi. Den samlede overlevelsesrate var signifikant højere blandt de patienter, der fik nivolumab plus ipilimumab, end blandt dem, der fik kemoterapi, men antagelsen om forholdsmæssige risici var ikke opfyldt. Fareforholdet for død på 0,79 (97.72% konfidensinterval, 0,65 til 0,96) (tabel S2) giver et samlet skøn over fordele og bør fortolkes i sammenhæng med kurvernes form, som er karakteriseret ved forbigående initial overlevelsesfordel ved kemoterapi efterfulgt af langvarig fordel med nivolumab plus ipilimumab. Samlet overlevelse i de fleste undergrupper favoriserede nivolumab plus ipilimumab (figur 1b); undtagelserne var patienter med levermetastaser og dem, der aldrig havde røget. Resultaterne af analysen af progressionsfri overlevelse favoriserede også nivolumab plus ipilimumab frem for kemoterapi (Fig. S3).

figur 2.figur 2. Samlet overlevelse hos patienter med en tumor PD-L1-Ekspressionsniveau på mindre end 1% og hos alle patienter.

vist er den mediane varighed af samlet overlevelse hos patienter i gruppen, der fik nivolumab plus ipilimumab, og i gruppen, der fik kemoterapi blandt dem, der havde en tumor PD-L1-ekspressionsniveau på mindre end 1% (Panel A) og blandt dem i den samlede population (Panel B). Også vist er de 1-årige og 2-årige overlevelsesrater i de to grupper.

vi evaluerede yderligere nivolumab plus ipilimumab sammenlignet med kemoterapi i en præspecificeret beskrivende analyse af patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på mindre end 1% og hos alle forsøgspatienter. Hos patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på mindre end 1% var medianvarigheden af den samlede overlevelse længere med nivolumab plus ipilimumab (17,2 måneder; 95% CI, 12,8 til 22,0) end med kemoterapi (12,2 måneder; 95% CI, 9,2 til 14,3) med et risikoforhold for død på 0,62 (95% CI, 0,48 til 0,78) (figur 2a). Denne fordel blev observeret på tværs af de fleste undergrupper (Fig. S4). Den samlede overlevelsesrate på 2 år var 40,4% for nivolumab plus ipilimumab og 23,0% for kemoterapi.

blandt alle forsøgspatienterne, uanset PD-L1-ekspressionsniveauet, var medianvarigheden og den samlede overlevelsesrate højere blandt de patienter, der fik nivolumab plus ipilimumab, end blandt dem, der fik kemoterapi, med en varighed på henholdsvis 17,1 måneder (95% CI, 15,2 til 19,9) og 13,9 måneder (95% CI, 12,2 til 15,1) og en samlet overlevelsesrate på henholdsvis 40,1% og 29,7%, efter 2 år (figur 2B); den samlede overlevelsesfordel var konsistent på tværs af de fleste undergrupper (Fig. S5). Fordele for nivolumab plus ipilimumab med hensyn til progressionsfri overlevelse, objektiv responsrate og varighed af respons blev også set hos patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på mindre end 1% og hos alle forsøgspatienter (Fig. S6 og S7 og tabel S9).

sekundære endepunkter i hierarkisk test

effekt af Nivolumab plus Ipilimumab sammenlignet med Nivolumab monoterapi og Nivolumab Plus kemoterapi

ipilimumabs bidrag blev evalueret i en analyse af nivolumab plus ipilimumab sammenlignet med nivolumab monoterapi hos patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere (Fig. S3) og hos dem med et PD-L1-ekspressionsniveau på 50% eller mere (Fig. S9 og tabel S9). Hos patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere var den samlede overlevelsesrate ved 2 år 40.0% med nivolumab plus ipilimumab og 36, 2% med nivolumab monoterapi. Hos patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på 50% eller mere var den 2-årige samlede overlevelsesrate henholdsvis 48,1% og 41,9%. Procentdelen af patienter, der havde et fuldstændigt respons med nivolumab plus ipilimumab, sammenlignet med nivolumab monoterapi, var henholdsvis 5,8% og 3,0% blandt patienterne med et PD-L1-ekspressionsniveau på henholdsvis 1% og 8,8% og 4,7% blandt dem med et PD-L1-ekspressionsniveau på 50% eller mere. Medianvarigheden af respons var 23,2 måneder (95% CI, 15,2 til 32.2) med nivolumab plus ipilimumab og 15,5 måneder (95% CI, 12,7 til 23,5) med nivolumab monoterapi blandt patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere; blandt dem med et PD-L1-ekspressionsniveau på 50% eller mere var medianvarigheden af respons 31,8 måneder (95% CI, 18,7 til ikke nået) og 17,5 måneder (95% CI, 13,5 til 31,0), henholdsvis.

vi vurderede også fordelen ved nivolumab plus ipilimumab sammenlignet med nivolumab plus kemoterapi hos patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på mindre end 1% (Fig. S6). Den objektive responsrate var 27.3% med nivolumab plus ipilimumab og 37, 9% med nivolumab plus kemoterapi. Efter 2 år var den samlede overlevelsesrate henholdsvis 40,4% og 34,7%. Medianvarigheden af respons var længere med nivolumab plus ipilimumab end med nivolumab plus kemoterapi (18,0 måneder vs. 8,3 måneder).

effekt af PD-L1-ekspression og Tumormutationsbyrde

figur 3.figur 3. Risiko for død i henhold til Tumor PD-L1-Ekspressionsniveau og Tumormutationsbyrde.

vist er risikoen for død blandt de patienter, der fik nivolumab plus ipilimumab, og hos dem, der fik kemoterapi i henhold til tumor PD-L1-ekspressionsniveau, tumormutation (mut) byrde eller begge dele i forudspecificerede randomiserede grupper eller i sonderende grupper. Fareforholdet for gruppen med et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere er vist med et 97,72% konfidensinterval; stratificerede fareforhold for alle patienter og dem med et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere er vist.

en samlet overlevelsesfordel med nivolumab plus ipilimumab sammenlignet med kemoterapi blev observeret uanset undergruppen af PD-L1-ekspressionsniveau. Sonderende analyse af yderligere PD-L1–ekspressionstærskler, der i øjeblikket anvendes til udvælgelse af anti-PD-1-monoterapi, viste mere variabel fordel (figur 3). Blandt de 679 patienter (58.2%) hos hvem tumormutationsbyrden blev evalueret, blev der observeret en tilsvarende grad af samlet overlevelsesfordel hos patienter, der fik nivolumab plus ipilimumab, uanset om de havde en høj tumormutationsbyrde eller en lav tumormutationsbyrde (henholdsvis 10 vs. <10 mutationer pr.megabase) på trods af den tidligere observation af forbedret progressionsfri overlevelse hos patienter med en høj tumormutationsbyrde.11

kombinationen af de to centrale biomarkører (PD-L1-ekspressionsniveau og tumormutationsbyrde) identificerede ikke en undergruppe, der havde en øget fordel med nivolumab plus ipilimumab i forhold til kemoterapi, selvom prøvestørrelserne bliver mere beskedne i disse analyser. For eksempel var den samlede overlevelsesfordel for nivolumab plus ipilimumab sammenlignet med kemoterapi hos patienter med et højt PD-L1-ekspressionsniveau (larp 50%) og en høj tumormutationsbyrde den samme som hos patienter med et lavt PD-L1-ekspressionsniveau (<1%) og en lav tumormutationsbyrde (figur 3 og Fig. S10).

sikkerhed

tabel 2.tabel 2. Behandlingsrelaterede bivirkninger hos alle modtagere af Nivolumab Plus Ipilimumab eller kemoterapi.

data vedrørende bivirkninger for alle patienter, der fik nivolumab plus ipilimumab eller kemoterapi, findes i tabel 2. Hyppigheden af grad 3 eller 4 bivirkninger, som blev bestemt af investigator til at være relateret til forsøgsbehandlingen, var ens i gruppen, der fik nivolumab plus ipilimumab og i kemoterapigruppen (32,8% vs. 36,0%). Behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger af enhver grad var mere almindelige med nivolumab plus ipilimumab end med kemoterapi (24, 5% vs. 13, 9%), ligesom behandlingsrelaterede bivirkninger, der førte til seponering (18, 1% vs. 9.1%). De mest almindelige behandlingsrelaterede udvalgte bivirkninger af enhver grad med en potentiel immunologisk årsag i gruppen, der fik nivolumab plus ipilimumab, var hudreaktioner (hos 34,0% af patienterne) og endokrine hændelser (hos 23,8%) (tabel S10). Behandlingsrelaterede dødsfald forekom hos 8 patienter, som fik nivolumab plus ipilimumab, og hos 6 patienter, som fik kemoterapi (tabel 2). Bivirkningerne, der var forbundet med nivolumab plus ipilimumab og kemoterapi i henhold til PD-L1-ekspressionsniveau,svarede til bivirkningerne i den samlede population (tabel S11), var i overensstemmelse med bivirkningerne i tidligere forsøg, 10, 11, og forekomsten steg ikke med længere opfølgning.11

blandt de 391 patienter, der havde et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere, som blev behandlet med nivolumab-monoterapi, forekom grad 3 eller 4 behandlingsrelaterede bivirkninger hos 76 patienter (19.4%), og behandlingsrelaterede bivirkninger af enhver grad resulterede i seponering hos 48 patienter (12,3%). To behandlingsrelaterede dødsfald forekom i nivolumab-monoterapigruppen.

blandt patienterne med et PD-L1-ekspressionsniveau på mindre end 1% blev der rapporteret færre grad 3 eller 4 behandlingsrelaterede bivirkninger eller alvorlige bivirkninger med nivolumab plus ipilimumab (27, 0% med bivirkninger og 16, 2% med alvorlige bivirkninger) end med nivolumab plus kemoterapi (henholdsvis 55, 8% og 19, 2%). I denne undergruppe forekom 3 behandlingsrelaterede dødsfald i gruppen, der fik nivolumab plus ipilimumab, og 4 i gruppen, der fik nivolumab plus kemoterapi.