erklæring fra Marfan Foundation med hensyn til FDA-afvisning af celiprolol til eksklusiv brug til behandling af personer med vaskulær Ehlers-Danlos-syndrom for at forhindre eller kontrollere aneurisme, dissektion og brud på større arterier

den 25.juni 2019 meddelte FDA, at det har afvist Acer Therapeutics’ ansøgning om eksklusiv brug af tredje generations betablokker celiprolol i USA til behandling af mennesker med vaskulær Ehlers-Danlos-syndrom for at forhindre eller kontrollere aneurisme, dissektion og brud på større arterier

den 25. juni 2019, FDA meddelte, at det har afvist Acer Therapeutics ‘ ansøgning om eksklusiv brug af tredje generation betablokker celiprolol i USA til behandling af mennesker med vaskulær Ehlers-Danlos syndrom (veds). 1/50.000 i USA) genetisk tilstand, der skyldes mutationer i en kopi af COL3A1-genet (som koder for type III-kollagen) og er kompliceret af arteriel aneurisme, dissektion og brud, som kan føre til for tidlig død.

Marfan Foundation samt repræsentanter for dets professionelle Rådgivende Udvalg har gennemgået de underliggende undersøgelser af lægemidlet og er enige om, at celiprolol ikke garanterer udpegning som et eneste godkendt lægemiddel til behandling af mennesker med vEDS (se baggrund nedenfor). Fonden anbefaler, at registre over berørte personer med COL3A1-mutationer samles hurtigt for at lette informative kliniske forsøg.

patienter skal være opmærksomme på, at der er lignende tredje generation af betablokkere, såsom carvedilol, nebivolol og labetalol, tilgængelige i USA, der ordineres off-label til denne tilstand. Både carvedilol og labetalol er generiske; derfor er de meget lave i omkostninger, og nebivolol vil snart komme ud af patentet. Der er dog ingen forsøg eller langsigtede undersøgelser, der bruger disse lægemidler, der undersøger beskyttende virkninger i denne population.

Vi foreslår, at optimal fremtidig forsøgsdesign kræver molekylær bekræftelse af diagnosen og tager hensyn til typen af mutation hos en given patient såvel som tidligere medicinsk og kirurgisk historie, herunder vaskulære hændelser og interventioner. Resultaterne skal nøje defineres og fastslås af personer, der ikke er opmærksomme på behandlingsstatus for at undgå bias. Tildelingen af en person til celiprolol-eller kontrolgruppen (ingen eller alternativ behandling) skal forekomme tilfældigt og opretholdes gennem hele undersøgelsen.

dette foreslåede prospektive, randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblindede og intention om at behandle studiedesign er standard på området og er den mest kraftfulde og endelige måde at vurdere for fordel eller fravær af fordel for celiprolol i vEDS. Det er også vigtigt, at undersøgelsen er af tilstrækkelig størrelse til at nå robuste konklusioner – herunder både antallet af personer behandlet med celiprolol og dem, der får placebo eller alternativ behandling. Alternative lægemidler til test kan omfatte andre betablokkere, der i øjeblikket er tilgængelige i USA og er billige eller andre lægemidler, der har vist beskyttende virkninger i dyremodeller. Omkostningerne til forsøget vil være betydelige i betragtning af arten af overvågning, der sandsynligvis vil være nødvendig, og der skal opnås støtte fra flere kilder.

Marfan Foundation er ivrig efter at hjælpe med protokoldesign, generering af midler, patientrekruttering og uddannelse af både patienter og deres sundhedsudbydere, som det gjorde med pædiatrisk hjerte netværk undersøgelse af angiotensin-receptorblokker losartan i Marfan syndrom.

baggrund

siden midten af 1970 ‘ erne er den målte median levetid for mennesker med Marfan-syndrom steget fra omkring 35 år til tæt på den upåvirkede befolkning. Denne stigning i levetiden synes at afspejle to fremskridt: brug af lægemidler designet til at bremse hastigheden af aortaforstørrelse og betydelig forbedring i kirurgisk teknologi (støtte, der skabte både dygtighed og instrumentering til aortareparation). Væksten i aortaroden kunne overvåges ikke-invasivt med kirurgisk indgreb for at erstatte aortaroden, med eller uden ventiludskiftning, når risikoen for tåre opvejer risikoen for en kirurgisk procedure, der har vist sig meget sikker i erfarne Centre.

personer med vaskulært Ehlers-Danlos syndrom (vEDS) har mutationer i COL3A1, der fører til arteriel, tarmvæg og livmodervæg skrøbelighed. Arteriel aneurisme, dissektion og brud er de almindelige årsager til sygelighed og dødelighed i denne gruppe og fører til en median overlevelse på omkring 50 år. I modsætning til Marfan syndrom er timingen og stederne for vaskulær ruptur eller dissektion vanskelige at forudsige; de kan forekomme uden forudgående udvidelse af det berørte blodkarssegment. Kirurgiske reparationer er også forbundet med en meget højere risiko for komplikationer på grund af vævets skrøbelighed.

disse begrænsninger har fremhævet behovet for medicinsk intervention, der kan forhindre eller forsinke arterielle komplikationer og måske dem i andre væv. I begyndelsen af 2000 ‘ erne indledte den genetiske kardiologigruppe på Georges Pompidou Hospital i Paris et forsøg med celiprolol, en tredje generation af betablokker med en svag beta-2-agonistaktivitet, svag alfa 2-blokker og direkte glatte muskelafslappende egenskaber. Forsøget blev afsluttet efter tre år, fordi man mente, at der var tilstrækkelig dokumentation for en effekt på dødsfrekvensen og arteriel hændelsesrate. Der var 53 personer inkluderet i forsøget, et antal væsentligt mindre end det oprindelige skøn over, hvad der ville være nødvendigt for at opnå endelige resultater. Kun 33 deltagere viste sig at have COL3A1-mutationer, fordelingen mellem behandlet (11) og ubehandlet (22) var asymmetrisk, og det var ikke klart, om randomiseringen blev bevaret. En undergruppeanalyse antydede en positiv effekt, men testgruppen var meget lille, og den statistiske tillid var lav.

en opfølgende Naturhistorisk undersøgelse omfattede 144 personer med mutationsbekræftede ved ‘ er. Det er vigtigt, at denne undersøgelse ikke var et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg. Der var ingen Randomisering, og mange patienter flyttede i løbet af undersøgelsen fra enten ingen behandling eller en alternativ behandling til celiprolol, hvilket begrænsede sammenligningen af behandlingsstrategier. Gruppen af personer, der blev brugt til sammenligning med personer, der blev behandlet med celiprolol, var lille (mindre end 10% af det samlede antal) og bestod stort set af personer, der blev anset for intolerante over for celiprolol, eller som gav en vis indikation af, at de ikke fulgte dosisregimet. Også for patienter, der skiftede til celiprololbehandling i løbet af undersøgelsen, blev den tid, der tidligere blev brugt på ingen medicin eller på alternativ medicin, ikke inkluderet i undersøgelsen til analyse. Hverken patienterne eller efterforskerne blev blindet for behandlingsstatus. På grund af den lille kontrolgruppe og de mange potentielle kilder til bias konkluderede forfatterne af denne undersøgelse, at det ikke kunne bruges til at konkludere, at celiprolol giver beskyttelse hos mennesker med ved ‘ er. Denne stemning blev gentaget i en redaktionel, der ledsagede publikationen, der beskriver dette arbejde. Den konsensus, der blev udtrykt på det internationale vaskulære Ehlers-Danlos syndrommøde i Amsterdam i Maj 2018, understregede behovet for et stort og velkontrolleret klinisk forsøg med celiprolol i vEDS og det internationale medicinske samfunds iver efter at hjælpe med denne indsats.for omkring to år siden ansøgte Acer Therapeutics FDA om at være eneforhandler af celiprolol i USA, hvis det i sidste ende blev godkendt til brug i vEDS. Den eksklusive licens blev givet. Acer Therapeutics anmodede derefter FDA om at godkende celiprolol til brug, kun hos personer med vEDS, baseret på en kombination af resultaterne i det første forsøg og data om langsigtet sikkerhed og resultat i natural history study.