kræftterapi har udviklet sig til strategisk at integrere forskellige behandlingsmetoder for at optimere chancen for helbredelse. Kirurgi og strålebehandling bruges til at opnå lokoregional kontrol, mens systemiske terapier (kemoterapi, endokrin terapi, molekylært målrettede terapier og supplerende terapier (bisphosphonater)) bruges til at kontrollere diffus sygdom (i hæmatologiske maligniteter) eller sygdom, der har spredt sig ud over det primære sted (i faste tumorer). Kombination af forskellige terapier i kræft er blevet en tendens, ikke kun mellem forskellige typer terapier, også flere lægemidler med komplementære mekanismer. Og disse kombinationer har en bedre effekt på fem års overlevelsesrate og forsinker tumor tilbagefald.
Kemoterapidit
i begyndelsen af 1900 ‘ erne begyndte den berømte tyske kemiker Paul Ehrlich at udvikle lægemidler til behandling af infektionssygdomme. Han var den, der opfandt udtrykket “kemoterapi” og definerede det som brugen af kemikalier til behandling af sygdom, han var også den første person til at dokumentere effektiviteten af dyremodeller til at screene en række kemikalier for deres potentielle aktivitet mod sygdomme, en præstation, der havde store konsekvenser for udvikling af kræftmedicin. Under Anden Verdenskrig, et nationalt lægemiddeludviklingsprogram dukkede op som kræft kemoterapi National Service Center. Og gode eksempler på helbredelse af akut leukæmi hos børn og avanceret Hodgkins sygdom opfordrede folk til at screene flere kemikalier, der har antitumoraktiviteter. Forudsat en mangfoldighed af anti-tumor kemikalier, folk begyndte at bruge cocktail af forskellige stoffer og overraskende fundet det ville have et bedre resultat. I begyndelsen tænkte folk ikke engang på, at kræftceller kunne dræbes af kemikalier, endsige kræftspecifikke terapier.
Immunterapidit
hvad angår immunterapi, blev det tidligt nævnt af James Allison, nu ved University of Anderson Cancer Center i Houston. Allison fandt ud af, at CTLA-4 sætter bremserne på T-celler og forhindrer dem i at starte komplette immunangreb. Han spekulerede på, om blokering af blokeringen – CTLA-4 – molekylet-ville sætte immunsystemet fri til at ødelægge kræft. Men på det tidspunkt ville folk tage det som en ejendommelig ide, og ingen støttede ham. Men han fortsatte med at studere og begrundede sin begrundelse hos mus. Senere kliniske forsøg rapporterede anti-CTLA-4 antistof kan øge patienter med metastatisk melanom levede 4 måneder mere, anti-PD-1 antistof viser også antitumoreffekt i kliniske forsøg. Brug af værtsimmunsystem til at bekæmpe kræft bliver en mere og mere udbredt ide i terapi. Desuden resulterer krydstale mellem fremskredne tumorer og værtsimmunsystemet i flere overlejrede mekanismer til yderligere regulering og immunflugt, der tjener til at holde immunresponset mod tumorer lukket ned. En række immunceller, der fremmer tumorvækst og hæmmer tumorassocierede immunresponser, herunder CD4+CD25+RÆVP3+ regulatoriske T-celler (Tregs), CD4+interleukin-17-producerende T-hjælperceller, myeloidafledte suppressorceller (Mdsc ‘ er) og tumorassocierede makrofager (TAMs). Yderligere træk ved tumormikromiljøet dæmper yderligere antitumorimmunresponset, herunder høje niveauer af undertrykkende intratumorale cytokiner (TGF-Rh, TNF, IL-10), den konstitutive eller inducerede ekspression af immunkontrolmolekyler af tumorcellerne (PD-L1, B7-H4) og forskellige andre fænotypiske ændringer, der fører til immunflugt (tab af tumorantigener og andre molekyler, der er essentielle for antigenbehandling og præsentation).
krydstale mellem kemoterapi og immunterapidit
kemoterapi kan fremme tumorimmunitet på to hovedmåder: (a) gennem den tilsigtede terapeutiske virkning af at dræbe kræftceller ved immunogen celledød og (b) gennem supplerende og stort set ikke-værdsatte virkninger på både de ondartede og normale værtsceller, der er til stede i tumormikromiljøet. Imidlertid kan mange standard-og højdosis kemoterapiregimer også være immunsuppressive ved enten ærligt at inducere lymfopeni eller bidrage til lymfocytdysfunktion. Det er klart, at strategisk integration af immunbaserede terapier med standardkræftbehandlingsmetoder, især kemoterapimedicin, har potentialet til at genindføre det samlede værtsmiljø og det lokale tumormikromiljø for at forstyrre veje med immuntolerance og undertrykkelse.
kliniske eksemplerrediger
der er flere gode eksempler. Den mest almindelige behandling for patienter med diffust stor-B-celle lymfom er cyclophosphamid, doksorubicin, vincristin og prednison (CHOP). Et kimært monoklonalt antistof mod CD20 B-celleantigenet har terapeutisk aktivitet i diffus stor-B-celle lymfom5. Folk beviste, at tilsætningen af rituksimab til CHOP-regimen øger den komplette responsrate og forlænger hændelsesfri og samlet overlevelse hos ældre patienter med diffust stor-B-celle lymfom uden en klinisk signifikant stigning i toksicitet. For metastatisk brystkræft, der overudtrykker HER2, har kemoimmunoterapi også en bedre effekt. HER2-genet, koder for vækstfaktorreceptoren HER2, er overudtrykt i 25 Til 30 procent af brystkræft, hvilket øger tumorens aggressivitet. Kliniske forsøg viste, at tilføjelsen af trastusumab til kemoterapi var forbundet med en længere tid til sygdomsprogression, en højere objektiv responsrate, en længere responsvarighed, en lavere dødelighed efter 1 år, længere overlevelse og en 20 procent reduktion i dødsrisikoen, hvilket viser, at trastusumab øger den kliniske fordel ved førstelinjekemoterapi ved metastatisk brystkræft, der overudtrykker HER2.
