klinisk spørgsmål

blandt patienter med høj risiko for kardiovaskulære hændelser giver kombinationsaspirin plus clopidogrelbehandling større beskyttelse mod kardiovaskulære hændelser end aspirin alene?

Bottom Line

blandt patienter med høj risiko for kardiovaskulære hændelser reducerede kombination aspirin plus clopidogrel ikke signifikant hyppigheden af MI, slagtilfælde eller død af CV-årsager. Der var øget blødning ved kombinationsbehandling.

hovedpunkter

Aspirin forhindrer nogle, men bestemt ikke alle, kardiovaskulære (CV) hændelser blandt højrisikopatienter. CAPRIE og andre forsøg viste, at P2Y12-receptorinhibitoren clopidogrel yderligere reducerede antallet af kardiovaskulære hændelser. Kombinationsbehandling med aspirin plus clopidogrel er blevet anvendt med succes i ACS i CURE, CREDO, CLARITY-TIMI og COMMIT. Det var ikke kendt, om fordelene ved dobbelt blodpladebehandling ville strække sig til ikke-ACS-indstillingen.studiet med Clopidogrel for høj aterotrombotisk risiko og iskæmisk stabilisering, styring og undgåelse (CHARISMA) inkluderede 15.603 patienter med stabil CAD eller på anden måde med høj risiko for CV-hændelser. Patienter blev randomiseret til enten kombination aspirin plus clopidogrel eller aspirin monoterapi og fulgte prospektivt for CV-hændelser inklusive MI, slagtilfælde eller død på grund af CV-årsag. Med median opfølgning på 2,3 år blev der observeret satser for sammensat resultat af MI, slagtilfælde eller CV-relateret død med lignende hastigheder mellem grupper (6,8% vs. 7,3%). Der var øget blødning i kombinationsterapigruppen.

post hoc-undergruppeanalyser viste, at blandt symptomatiske patienter var CV-hændelser mindre hyppige ved kombinationsbehandling. Kombinationsterapi var også forbundet med færre ikke-dødelige slagtilfælde sammenlignet med aspirinmonoterapi (2,4% mod 1,9%). Der var ingen forskel i resultater mellem patienter, der tidligere havde modtaget blodpladebehandling, og dem, der ikke havde det.

i praksis bør lavdosis daglig aspirin overvejes for alle voksne større end 50 med risikofaktorer for CV-hændelser. Patienter, der oplevede en CV-hændelse på aspirinmonoterapi, eller dem med en aspirinallergi, kan drage fordel af clopidogrel monoterapi. Imidlertid har karisma og andre undersøgelser hjulpet med at etablere dobbelt blodpladehæmning for få andre patienter end dem efter hjerteomløbskirurgi eller koronar stentplacering. Et understudie af karisma-patienterne hjalp med at understøtte hypotesen om, at dobbelt blodpladebehandling efter TIA/slagtilfælde kan være bedre end monoterapi.

retningslinjer

ACCF/AHA CV primær forebyggelse (2009, tilpasset)

• Aspirin 75-162 mg/dag anbefales til alle patienter med koronararteriesygdom, medmindre kontraindiceret (klasse 1, niveau A)
• Clopidogrel 75 mg en gang dagligt anbefales til patienter, hvis de er intolerante eller allergiske over for aspirin (klasse I, Niveau B)

AHA CVD og stroke primær forebyggelse (2014, tilpasset)

• til patienter med noncardioembolic iskæmisk slagtilfælde eller tia, brug antiplatelet midler snarere end oral antikoagulation (klasse i; niveau a).
• Aspirin (50-325 mg/d) monoterapi (klasse i; bevisniveau A) eller kombinationen af aspirin 25 mg og dipyridamol med forlænget frigivelse 200 mg to gange dagligt (klasse I; Niveau B) er indiceret som initial terapi efter TIA eller iskæmisk slagtilfælde til sekundær forebyggelse.
• Clopidogrel (75 mg) monoterapi er en rimelig mulighed for sekundær forebyggelse af slagtilfælde i stedet for aspirin eller kombination aspirin / dipyridamol (klasse IIA; Niveau B). Denne anbefaling gælder også for patienter, der er allergiske over for aspirin.
• kombinationen af aspirin og clopidogrel kan overvejes til initiering inden for 24 timer efter et mindre iskæmisk slagtilfælde eller TIA og til fortsættelse i 90 dage (klasse IIB; Niveau B). (Ny anbefaling i 2014-opdatering som svar på CHANCE-forsøgsresultaterne)
• kombinationen af aspirin og clopidogrel, når de påbegyndes dage til år efter et mindre slagtilfælde eller TIA og fortsatte i 2 til 3 år, øger risikoen for blødning i forhold til begge stoffer alene og anbefales ikke til rutinemæssig langvarig sekundær forebyggelse efter iskæmisk slagtilfælde eller TIA (klasse III; niveau A).

USPSTF Aspirin til CVD-forebyggelse (2009, tilpasset)

• anbefaler kraftigt aspirinbrug hos mænd 45-79 år, hvis risikoreduktion ved at have et myokardieinfarkt opvejer risikoen for gastrointestinal blødning. (Grad a)
• anbefaler kraftigt aspirinbrug til kvinder 55-79 år, hvis risikoreduktion for at have et myokardieinfarkt MI opvejer risikoen for en gastrointestinal blødning GI skade. (Grad a)

ACCP CVD primær og sekundær forebyggelse (2012, tilpasset)

• til primær forebyggelse af koronararteriesygdom, lavdosis aspirin (75-100 mg/dag foreslås over ingen behandling hos patienter, der er 50 uden symptomatisk hjerte-kar-sygdom. (Grad 2B)

Design

• prospektivt, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie
• N=15.603 patienter med enten klinisk evident kardiovaskulær sygdom eller multiple risikofaktorer
  • Clopidogrel plus aspirin (n=7.802)
  • Placebo plus aspirin (n=7.801)
• medium opfølgning: 28 måneder
• analyse: intention-to-treat

population

inklusionskriterier

• Alder 45 år plus en af følgende betingelser:
  • Multiple aterotrombotiske risikofaktorer
  • dokumenteret koronar sygdom
  • dokumenteret cerebrovaskulær sygdom
  • dokumenteret symptomatisk perifer arteriel sygdom

eksklusionskriterier

• indtagelse af oral antitrombotisk medicin eller NSAID ‘ er på lang sigt
• havde etableret indikationer for clopidogrel-behandling (såsom nylige ACS)
• var planlagt til at gennemgå revaskularisering, de kunne ikke tilmelde sig før efter proceduren.

Baseline egenskaber

sammenligninger er aspirin / clopidogrel vs. aspirin alene.

• Median alder: 64 vs. 64 år
• kvinde: 29,7% vs. 29,8%
• Inklusionsundergruppe
  • dokumenteret vaskulær sygdom: 77,7% vs. 78,1%
  • Multiple risikofaktorer: 21,3% vs. 20,8%
  • ingen af grupperne: 1,0% vs. 1,1%
• baseline stofbrug:
  • diuretikum: 48,2% vs. 47,1%
  • nitrat: 23,2% vs. 24,1%
  • betablokker: 55% vs. 55,7%
  • ACE-hæmmer: 64% vs. 64,6%
  • arb: 25,5% vs. 25,9%
  • statin: 76,8% vs. 76,9%
  • antidiabetisk medicin: 41,8% vs. 41.5%

interventioner

• alle patienter fik aspirin 75-162 mg dagligt
• randomiseret til at modtage enten clopidogrel 75 mg dagligt eller placebo
• alle patienter modtog også standardbehandling efter behov (f.eks.

resultater

sammenligninger er intensiv terapi vs. standardterapi.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH= 125

sekundære resultater

sekundært effektendepunkt (første forekomst af myokardieinfarkt, slagtilfælde, død af hjerte-kar-årsager eller indlæggelse på grund af ustabil angina, forbigående iskæmisk angreb eller en revaskulariseringsprocedure) 16,7% vs. 17,9% (RR 0,92; 95% CI, 0,86-0,995; P=0,04)

undergruppeanalyse

klinisk evident atherothrombosis 6,9% vs. 7, 9% (RR 0, 88; 95%, 0, 77-0, 998; p=0, 046)

kritik

undergruppeanalysen, der understøtter en fordel ved dobbelt blodpladebehandling hos symptomatiske patienter, var ikke forud planlagt. Disse resultater bør tages som hypotesegenererende i betragtning af deres implicitte forstyrrelser.

Funding

• Sanofi-Aventis og Bristol-Myers Godsbb

yderligere læsning

1. Pfeffer M, et al. “Karisma af undergrupper og undergrupper af karisma.”NEJM 2006; 355:1744-1746.
2. 2.0 2.1 korrespondance: Clopidogrel til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser. N Engl J Med 2006; 355: 418-421.
3. Hankey G, et al. “Effekt af clopidogrel plus ASA vs. Asa tidligt efter TIA og iskæmisk slagtilfælde: et understudie af CHARISMA-forsøget.”Int J Slagtilfælde 2011; 6 (1): 3-9.
4. Redberg RF, et al. “ACCF / AHA 2009 præstationsforanstaltninger til primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme hos voksne.”Tidsskrift for American College of Cardiology. 2009;54(14):1364-1405.
5. Kernan et al. Retningslinjer for forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med slagtilfælde og forbigående iskæmisk angreb: en retningslinje for sundhedspersonale fra American Heart Association/American Stroke Association. Slagtilfælde 2014. 45:2160-236.
6. nationale retningslinje Clearing House. “Retningslinje sammendrag: Aspirin til forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme: U. S. Task Force for forebyggende tjenester anbefaling erklæring.”Guideline.gov. Udgivet 2009-06-30. Adgang til 2014-09-09.
7. Vandvik PO, et al. “Primær og sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme: antitrombotisk terapi og forebyggelse af trombose, 9.udgave: American College of Chest Physicians evidensbaserede retningslinjer for klinisk praksis.” Bryst. 2012; 141 (2 sup): e637S-e668S.