hvad er cellemigration og hvad er dens fysiologiske relevans?
cellemigration er den rettede bevægelse af en enkelt celle eller en gruppe celler som reaktion på kemiske og / eller mekaniske signaler. Det er en grundlæggende cellulær proces, der forekommer gennem hele livet, starter under embryonal udvikling og fortsætter indtil døden, og til tider kan den bidrage til patogene tilstande i sygdom.
i et udviklende embryo er cellemigration den drivende faktor for forskellige morfogenetiske begivenheder. For eksempel migrerer grupper af celler under gastrulation i meget tidlige embryoner som ark for at danne de tre kimlag. Derefter migrerer celler fra kimlagene til forskellige målsteder, hvor de specialiserer sig i forskellige cellepopulationer, der udgør forskellige væv eller organer i embryoet.
i voksne organismer forekommer cellemigration under vitale cellulære processer såsom vævsfornyelse og reparation, hvor gamle eller beskadigede celler erstattes af migrering af nydannede celler fra de underliggende vævslag. Sådanne begivenheder er vigtige for at opretholde vævsintegritet og homeostase. Cellemigration spiller også en rolle i formidlingen af immunresponser under infektioner, hvor fagocytiske celler, såsom neutrofiler, der cirkulerer i blodbanen, migrerer til det inficerede væv og ødelægger de invaderende patogener.
mens cellemigration på den ene side er afgørende for at opretholde vævssundhed og homeostase, er uønskede migrationshændelser på den anden side årsagsfaktorer for en række patologiske tilstande, såsom inflammatoriske sygdomme, kræftformer og så videre. Derfor skal migration af celler være en tæt kontrolleret proces – både i tid og rum-for at opretholde en homeostatisk tilstand i en organisme .
cellemigration som en cyklisk proces
migrationen af en enkelt celle eller en gruppe af celler betragtes som en cyklisk proces, der involverer polarisering af celler som reaktion på migrerende signaler, forlængelsen af filopodiale eller lamellipodiale fremspring, dannelsen af adhæsioner mellem cellen og den underliggende Matrice og skubbe af cellerne over adhæsionerne som et resultat af trækkræfter genereret af adhæsionerne.
polarisering af migrerende celler: det første trin i retningsmigration er polarisering af celler, hvor fronten og bagsiden af cellen bliver forskellige i struktur og molekylær sammensætning. Rho-familien af Gtpaser, hovedsageligt Rac, Cdc42 og Rho, er en af de vigtigste regulatorer for cellepolarisering, hvor hver af dem viser lokaliseret aktivitet i celler . Mens Rac og Cdc42 viser lokaliseret aktivitet i forkanten, akkumuleres aktiv Rho på siderne og bagsiden af cellen. Cdc42 regulerer også MTOC for at lokalisere foran kernen, tættere på forkanten. Dette medieres gennem Cdc42 effektor PAR6, som danner “PAR polaritetskomplekset sammen med PAR3 og aPKC; aPKC binder til tubulin-underenheder på de nyligt dannende mikrotubuli og forankrer dem i forkanten. Samlingen af mikrotubuli mod forkanten letter levering af last (membran og proteiner), der anvendes til dannelse af cellefremspring .
forlængelse af fremspring: en polariseret celle begynder at fremføre actinbaserede fremspring ved sin forkant, såsom lamellipodia eller filopodia. Lamellipodia er dannet som forgrenede, dendritiske netværk af actinfilamenter og er derfor i stand til at skubbe langs en bredere strækning af membranen. Filopodia er på den anden side dannet som parallelle bundter af actinfilamenter og har hovedsageligt roller i sensing af det ekstracellulære miljøs fysiske egenskaber. De molekylære mekanismer, der driver dannelsen af disse fremspring, er forskellige; lamellipodia dannes af de arp2/3 komplekse proteiner, der binder til siderne af allerede eksisterende filamenter og initierer samlingen af nyere filamenter, der forgrener sig fra moderfilamentet. Aktiviteten af arp2/3-komplekset reguleres af hveps / Bølgefamilien af proteiner, som igen reguleres af Rho Gtpaserne. Filopodial samling sker gennem en slidbanemekanisme, hvor actinmonomerer føjes til den ene (pigtråd) ende og adskilles i den anden (spidse) ende ved en stabil tilstand. Et antal actinbindende proteiner som Ena / Vasp, fascinin, ADF/cofilin og capping proteiner regulerer hastigheden af filopodial actinsamling .
dannelse af adhæsioner: Udvidelsen af fremspring ledsages af samlingen af molekylære strukturer kaldet fokale adhæsioner, der forbinder actincytoskelettet med den ekstracellulære matrice (ECM). Dette initieres ofte af interaktioner mellem komponenter i ECM (ligander) og receptorer (primært integriner) på celleoverflader, som derefter tænder for forskellige intracellulære signalveje og forårsager sekventiel rekruttering af flere stilladser, signalering og regulatoriske proteiner til steder med fokale adhæsioner.
fokale adhæsioner tjener to vigtige funktioner i forkanten: som trækkraftsteder, mod hvilke celler genererer spændingskræfter for at skubbe sig fremad, og som mekanosensorer, der formidler information om de fysiske egenskaber af matricen til celleindretningen. Spændingskræfter genereres på grund af interaktionen mellem myosinbundter med actinfilamenter forankret ved fokale adhæsionssteder og den kontraktile aktivitet mellem de to molekylære samlinger.
cellernes vandrende kapacitet er afhængig af styrken af fokale adhæsioner, som påvirkes af faktorer som liganddensitet, receptordensitet og affiniteten mellem liganden og receptoren. For eksempel har hurtigt migrerende celler meget få integrinklynger, og derfor danner disse celler meget få, submikroskopiske adhæsioner. Celler med jævnt fordelte integrinklynger danner mindre adhæsioner kaldet fokalkomplekser, der stabiliserer fremspringene, men kan også adskilles let, hvilket fører til effektiv migration. På den anden side er celler med modne fokale adhæsioner meget klæbende og er derfor ikke-vandrende eller bevæger sig langsomt .
demontering af adhæsioner: adhæsion demontering sker både ved forkanten og bagsiden af en migrerende celler. Ved forkanten adskilles ældre adhæsioner ved bunden af fremspringet normalt; men nogle af dem gør det ikke og vokser i stedet til mere modne molekylære samlinger. Demontering af adhæsioner på forsiden reguleres af kinaser som =FAK og Src såvel som af fosfataser . Flere undersøgelser på dette område har ført til en model for Src/FAK-medieret signalvej, hvor aktive former for disse kinaser fører til aktivering af Rac og Erk. Det endelige svar er omsætningen af adhæsioner som reaktion på aktiveringssignaler. Adhæsionsomsætning bagpå er afgørende for tilbagetrækning af halen og det forreste fremspring af celler og reguleres hovedsageligt af myosin II-afhængig actinfilamentkontraktilitet . Derudover er intracellulære calciumniveauer kendt for at spille en nøglerolle i reguleringen af denne subcellulære begivenhed .
