Hjertearytmiundertrykkelsesforsøg (CAST) blev indført i 1986 af National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) efter afslutningen af en 502-patient pilotundersøgelse (CAPS).123 de første resultater af CAST I blev offentliggjort i 1989, og CAST II-resultaterne blev offentliggjort i 1992.23 i begge forsøg undertrykte antiarytmiske lægemidler effektivt asymptomatiske ventrikulære arytmier, men øgede arytmisk død. Fordi undertrykkelseshypotesen blev tilbagevist, er den almindelige praksis med at anvende antiarytmiske lægemidler til at undertrykke asymptomatiske arytmier hos patienter efter akut myokardieinfarkt blevet begrænset. Hos patienter behandlet med CAST I havde encainid og flecainid en 3,6 gange større risiko for arytmisk død sammenlignet med placebobehandlede patienter. CAST-resultaterne er blevet ekstrapoleret til at omfatte andre antiarytmiske lægemidler, hvilket resulterer i en bekymring for dødelig proarytmi, når du bruger alle antiarytmiske lægemidler. Derfor har der været væsentlige ændringer i mærkning af antiarytmiske lægemidler og væsentlige ændringer i de lovgivningsmæssige retningslinjer fra Food and Drug Administration.4 der har også været en dramatisk omstrukturering af lægemiddelindustriens antiarytmiske lægemiddeludvikling.

mindst et årti før påbegyndelsen af CAST blev det erkendt, at patienter med myokardieinfarkt med hyppige og komplekse ventrikulære for tidlige depolariseringer (VPD ‘ er) påvist ved ambulant EKG-overvågning havde en øget risiko for efterfølgende arytmisk død sammenlignet med patienter uden disse arytmier.5678 som de fleste ikke–invasive markører med øget risiko mangler VPD ‘er specificitet (3% til 6% arytmisk dødelighed på 1 år), hvilket betyder, at de fleste patienter efter myokardieinfarkt med asymptomatiske VPD’ er overlever.9 for hver 100 patienter, der udsættes for empirisk antiarytmisk behandling, kan kun få (3 til 6 ud af 100) drage fordel (det vil sige forebyggelse af arytmisk død), mens desværre alle er i fare for potentiel dødelig proarytmi fra det antiarytmiske lægemiddel. I udformningen af CAST blev kun patienter, hvis arytmier blev undertrykt af det antiarytmiske lægemiddel, indført i forsøget. Begge støbte forsøg udforskede og tilbageviste hypotesen om, at lægemiddelundertrykkelse af asymptomatiske VPD ‘ er hos patienter, der overlevede hjerteinfarkt, ville forbedre overlevelsen.23

en omfattende litteratur bekræfter den uafhængige forudsigelige værdi af VPD ‘ er og ikke–opretholdt ventrikulær takykardi til identifikation af patienter efter myokardieinfarkt med øget risiko for arytmisk død. Hyppige og komplekse VPD ‘ er forekommer mere almindeligt hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion.61011 nogle efterforskere går videre, hvilket antyder, at VPD ‘ er og ikke-opretholdt ventrikulær takykardi simpelthen er markører for et døende myokardium.12 sværhedsgraden og kompleksiteten af asymptomatiske VPD ‘ er efter hjerteinfarkt er ikke kun relateret til udstødningsfraktion, men til graden af klinisk kongestiv hjertesvigt, graden af udvidelse af venstre ventrikel og tilstedeværelsen af venstre ventrikulær aneurisme. VPD og ventrikulær takykardiundertrykkelse er vanskeligere at opnå hos patienter med signifikant venstre ventrikulær dysfunktion.131415161718 dokumentationen af VPD-undertrykkelse hos individuelle patienter er også vanskelig på grund af den ekstreme variation af VPD ‘ er.1920 CAST måtte således etablere temmelig kraftige kriterier for arytmiundertrykkelse (80% undertrykkelse af VPD ‘ er) for at udelukke variation hos individuelle patienter.8 pludselig død blev reduceret med ca.En Tredjedel ved hjælp af empiriske kursblokkere i Beta-blocker Heart Attack Trial (BHAT) og timolol trial, men en post hoc-analyse af BHAT afslørede, at propranolol kun undertrykte ca. en tredjedel af VPD ‘ erne.2122 a priori-beslutningen om et mål på 80% VPD-suppression i støbt påvirket lægemiddeludvælgelse og dosering. Test af hypotesen om VPD-undertrykkelse var kernen i undersøgelsesdesignet af CAST. I den nuværende udgave af cirkulation giver Goldstein og kolleger23 et nyt perspektiv på konsekvenserne af VPD-undertrykkelse. De rapporterer en post hoc-analyse fra CAST i og II-databasen, der observerer, at CAST-kvalificerede patienter, hvis VPD ‘ er var lette at undertrykke (første dosis antiarytmisk lægemiddel) havde en bedre prognose i forhold til arytmisk død/ikke-dødelig hjertestop. For at undersøge uafhængigheden af let undertrykkelse som en forudsigelse for arytmisk død blev der foretaget standard statistiske justeringer for variabler, der vides at være relateret til let VPD-undertrykkelse og arytmisk død (inklusive alder, tidligere myokardieinfarkt, hjertesvigt og udstødningsfraktion). Forfatterne rapporterer, at, efter justering, let VPD-undertrykkelse var en uafhængig forudsigelse for arytmisk død (relativ risiko, .66; P=.013). Da aktiv terapi i begge STØBEFORSØG var forbundet med en stigning i arytmisk død, og let undertrykte patienter var mere tilbøjelige til at blive randomiseret i det langvarige forsøg, kunne styrken af denne tilknytning undervurderes.

men i hvilken grad skal vi konkludere, at let undertrykkelse i sig selv er en stærk forudsigelse for dødelighed? Forsigtighed er i orden på grund af fortolkningsvanskeligheder fremkaldt af den uundgåelige ikke-tilfældige karakter af undergruppens forfatning. Denne rapport repræsenterer en a priori, ikke-tilfældig undergruppeanalyse af CAST i-og CAST II-populationerne, der involverer kategorierne undertrykkelse versus ikke-undertrykkelse. Adgang til disse grupper var ikke tilfældig. I modsætning til den tilfældige tildeling af gruppetildeling, hvor ubalancer sandsynligvis vil være små og let styres af standard statistiske justeringer, udgør den ikke-tilfældige tildeling af risikofaktorer et dobbelt problem. For det første fører den ikke-tilfældige udvælgelse generelt til vigtige ubalancer i disse gruppers egenskaber. For det andet justeres disse ubalancer ikke endeligt ved hjælp af statistiske procedurer.

flere undersøgelser af et spektrum af antiarytmiske lægemidler har bemærket sammenhængen mellem graden af venstre ventrikulær dysfunktion og ventrikulær arytmiundertrykkelse;151617181920 der er lidt debat om, at graden af venstre ventrikulær dysfunktion er den mest kraftfulde forudsigelse for dødelighed efter myokardieinfarkt.61011 vi står derefter tilbage med spørgsmålet om, hvorvidt forholdet mellem VPD-undertrykkelse og dødelighed er uafhængig af venstre ventrikulær dysfunktion, eller om undertrykkelse medierer og afspejler de mere direkte påvirkninger af venstre ventrikulær dysfunktion på dødelighed. Desværre er det disse variabler, der er ubalancerede mellem sammenligningsgrupperne (venstre ventrikulær udstødningsfraktion, tidligere myokardieinfarkt, hjertesvigt og diuretisk brug), som hver især er udtryk for venstre ventrikulær dysfunktion og samtidig er de mere kraftfulde forudsigere for døden end let undertrykkelse i sig selv. I undergruppeanalyse med væsentlig forvirring er statistisk justering ikke et bromid for at fastslå gyldigheden af en ny beskeden relation i et miljø af veletablerede, stærke forudsigere for VPD-undertrykkelse og dødelighed.6151617181920

indtil Og medmindre VPD–suppression er vist at forbedre prognosen hos patienten efter myokardieinfarkt, understreger resultaterne af CAST og andre forsøg en øget risiko for antiarytmisk behandling, der ikke opvejes af nogen påvist patientfordel.4 I CAST blev patienter med hyppige VPD ‘ er effektivt undertrykt af moricisin, encainid og flecainid, men arytmiske dødsfald steg dramatisk.23 Men i denne rapport havde patienter, der let blev undertrykt, det bedste resultat.23 er det et sandt paradoks? Faktisk behandler den nuværende undersøgelse et nyt problem, adskilt fra udforskningen af VPD-undertrykkelseshypotesen tilbagevist af resultaterne af CAST. De tidligere vigtigste ROLLEBESÆTNINGSRESULTATER er en afspejling af den langsigtede toksicitet af antiarytmiske lægemidler på trods af initial arytmi VPD-undertrykkelse.9 spørgsmålet behandlet af Goldstein et al23 er en nyligt foreslået markør (let VPD-undertrykkelse) forbundet med en efterfølgende lav arytmisk dødelighed.

Hvis den nuværende sammenhæng mellem let VPD-undertrykkelse og forbedret prognose bekræftes uafhængigt, kan man overveje en undersøgelse baseret på denne markør i tydelig kontrast til det støbte undersøgelsesdesign. Som illustreret i Fig 1 blev den oprindelige ROLLEBESÆTNINGSHYPOTESE afvist ved brug af et undersøgelsesdesign, hvor kun patienter efter myokardieinfarkt med hyppige VPD ‘ er, der blev undertrykt, kunne randomiseres i forsøget. I modsætning, undersøgelsesdesignet afbildet i Fig 2 kunne undersøge konsekvenserne af denne rapport fra Goldstein et al.23 i dette foreslåede design ville patienter efter myokardieinfarkt med hyppige VPD ‘ er blive testet, som I CAST, for arytmiundertrykkelse. De, der let undertrykkes, ville imidlertid ikke være støtteberettigede (kronisk antiarytmisk lægemiddelbehandling hos sådanne patienter var forbundet med en øget dødelighed i CAST). Den nuværende rapport fra Goldstein et al23 konkluderer, at sådanne patienter har lav risiko for arytmisk død. I stedet ville ikke-undertrykte patienter være målpopulationen, randomiseret til et empirisk antiarytmisk lægemiddel eller placebo. Antiarytmisk lægemiddeladministration er berettiget i en sådan population baseret på observation af en øget arytmisk dødsrisiko sammenlignet med patienter, der udviser let undertrykkelse. Placebo er berettiget, baseret på de kendsgerninger, at disse patienter ikke har haft nogen symptomatisk arytmisk begivenhed, og at antiarytmiske lægemidler generelt har vist sig farlige for sådanne patienter tidligt efter hjerteinfarkt.

rapporten fra Goldstein et al23 i den nuværende udgave af Circulation er således en anden innovativ observation afledt af CAST-databasen: Nem VPD-undertrykkelse i sig selv kan være en markør for en lav arytmisk dødelighed hos patienter, der overlever myokardieinfarkt med hyppige VPD ‘ er. De første resultater af CAST og efterfølgende substudy analyser har beriget vores viden om arytmisk død, antiarytmiske lægemidler og ventrikulære arytmier. Vores koncepter har ændret sig med hensyn til sikkerheden ved antiarytmiske lægemidler såvel som størrelsen af problemet med proarytmi som et resultat af CAST.4 CAST har fortsat en uundværlig indflydelse på antiarytmisk lægemiddeludvikling og det kliniske forskningsmiljø samt på udøvelsen af arytmihåndtering.

Udtalelserne i denne redaktionelle er ikke nødvendigvis dem fra redaktørerne eller American Heart Association.

Footnotes