den observerede prævalens for hver af variablerne CD4-celletal og viral belastningstælling blev beregnet i R ved hjælp af “msm” – pakken til Multistate modellering. Den observerede prævalens beregnes for hver CD4-celletællingstilstand og viral belastningstællingstilstand. Dette gøres fra påbegyndelse af behandling (t = 0 år) til tid t = 4 år. Sammenligningen er baseret på de forbigående tilstande baseret på enten CD4-celletal eller virale belastningsniveauer. Imidlertid, da virale belastningstilstande er mere end CD4-tælletilstande, viral belastningstilstand 4 og tilstand 5 kombineres, så vi har et lige antal forbigående tilstande for begge variabler. Resultaterne er vist i Fig. 1 nedenfor.

sammenligning af CD4 og Viral belastningsprævalens 4 år efter behandlingsstart(Original). Forklaring: CD4 etaper: 1:- CD4 >< CD4 – 800, 3: – 350 < CD4-500;4: – CD4 < 350; viral load Stater:1: – VL < 50, 2: – 50 liter VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- vl til 100 000

resultater fra Fig. 1 ovenfor viser en stigning i antallet af patienter, der fik deres virale belastning undertrykt/ikke detekterbar i de første 6 måneder af behandlingsoptagelsen. De afbildede variabler vises nederst på hver graf. Fra 6 måneder og fremefter begyndte antallet af personer med undertrykt viral belastning at falde. Dette kan være forårsaget af tab af viral undertrykkelse eller dødsfald. Antallet af patienter med CD4-celletal over 800 (CD4-tilstand = 1) steg langsomt med tiden. I 2014 indikerer Maartens og andre også, at plasmavirusbelastningen inden for 3 måneder efter ART falder til koncentrationer under den nedre detektionsgrænse for tilgængelige kommercielle analyser hos de fleste mennesker . Den nedre grænse for denne særlige undersøgelse er 50 kopier/mL.

efter påbegyndelse af behandlingen havde størstedelen af patienterne en viral belastningstilstand svarende til 3, hvilket er forbundet med viral belastningstælling på mellem 10.000 og 100.000 kopier/mL. Efter 6 måneders ART faldt antallet af patienter i denne kategori fra 133 til 13 og fortsatte med at falde gennem hele perioden. Det højeste antal patienter var i CD4-celletallet kategori 4, som er defineret ved et CD4-celletal under 350 celler/mm3. Antallet af patienter i denne tilstand fortsatte med at falde gennem hele perioden, men i en langsommere hastighed end niveauet for viral belastningstælling.

effekter af CD4-niveauer på viral belastningstælling overgangsintensiteter

i dette underafsnit analyserer vi virkningerne af CD4-celletællingsniveauer på overgangsintensiteter defineret af viral belastning som defineret af ligningen:

hvor aij(VL) er overgangsintensitetsmatricen for i = 1, … , 5 transiente tilstande defineret af virale belastningsniveauer i plasmacellerne og j = 1, … , 6, kristij den log-lineære effekt af CD4-celletællingsniveau på overgangsintensiteten aij(vl) og K = 1, … , 4 definerer de forskellige niveauer af CD4-celletal. For denne model er overgangen fra i til j, hvor i > j defineret som viral load count suppression, og hvis i < j, er det defineret som viral rebound. Værdierne af k definerer patientens immunologi, således at store værdier af k er forbundet med immunforringelse, og mindre værdier af k er forbundet med immungendannelse. \ ({\alpha}_{IJ}^0 \) er basisovergangsintensiteten fra i til j . Resultaterne af overgangene er vist i tabel 2 nedenfor.

resultater fra tabel 2 ovenfor viser, at frekvensen af viral undertrykkelse er højere end frekvensen af viral rebound for HIV+ patienter i tilstand 3 (viral belastning, der spænder fra 10.000 til under 100.000 kopier/ml), stat 4 (virusbelastningsniveau fra 100.000 til under 500.000 kopier/ml) og stat 5 (virusbelastningsniveau over 500.000 kopier / ml). Hvis en patient er i et viralt belastningsniveau undertrykt til tilstand 2 (fra 50 til under 10.000 kopier/mL), er satserne for viral rebound til tilstand 3 højere end satserne yderligere viral belastningsundertrykkelse til tilstand 1.

for viral rebound fra tilstand 1 (ikke detekterbar viral belastning) til tilstand 2 er den log-lineære effekt af CD4-tællingsniveau positiv. Dette indikerer, at viral rebound fra det uopdagelige niveau stiger, når immunsystemet forværres. Stigningen i overgangsintensiteter fra 0,2685 ved k = 1 til 0,5595 ved k = 4 bekræfter stigningen i viral belastning, når immunsystemet forværres. Selvom de log-lineære effekter af CD4-celletællingsniveauer på viral rebound og viral undertrykkelse fra tilstand 2 begge er positive, er effekten på viral rebound højere, og dette øges også, når immunsystemet forringes. Dette betyder, at en patient kan nå en undertrykt viral belastning, men immunsystemet er stadig kompromitteret (CD4-celletallet er stadig lavt).

når virusbelastningsniveauet er 3 og derover (viral belastning på 10.000 kopier/mL og derover) falder dødeligheden med immunforringelse. Dødeligheden stiger med immunforringelse for virusbelastningsniveauer er under 10.000 kopier/mL. Dette betyder, at i de tidlige faser af behandlingsoptagelsen, når de virale belastningsniveauer er høje, og CD4-tællingsniveauerne stadig er lave, er der lave overgange dødsfald. Dødsfald skyldes hovedsageligt virale rebounds på grund af et kompromitteret immunsystem.

effekter af virale belastningsniveauer på CD4-celletællingsovergangsintensiteter

i dette underafsnit analyserer vi virkningerne af virale belastningsniveauer på overgangsintensiteter defineret af CD4-celletal som defineret af ligningen:

hvor aij(CD4) er overgangsintensitetsmatricen for i = 1, … , 4 transiente tilstande defineret af CD4-celletællingsniveauer og j = 1, … , 5, kristij er loggen-lineær effekt af viral belastningstællingsniveau på overgangsintensiteten aij(CD4) og K = 1, … , 5 definerer de forskellige niveauer af viral belastning. For denne modelovergang, hvor i > j er defineret som immungendannelse, og hvis i < j, er det defineret som immunforringelse. Værdierne af k definerer patientens virologi, således at store værdier af k er forbundet med højt niveau af viral belastning, og mindre værdier af k er forbundet med undertrykt viral belastning. Resultaterne er vist i tabel 3 nedenfor.

resultaterne fra tabel 3 viser, at antallet af immunforringelse er lavere end antallet af immungendannelse, når en patients CD4-celletal er 500 celler/mm3 og nedenfor (stat 3 og stat 4). Når CD4-celletællingsniveauerne er over 500 celler/mm3 (Stater 1 og 2), er hastigheden af immunforringelse højere end antallet af immungendannelse. Dette er en indikation af, at når man når de sikre immunologiske niveauer, er der visse faktorer, der kompromitterer immunsystemet. Der er behov for yderligere at undersøge årsagen.

den negative log-lineære effekt af virale belastningsniveauer på overgangen fra tilstand 1 (CD4 tæller over 800) til tilstand 2 (CD4 tæller mere end 500, men mindre eller lig med 800 celler/mm3) indikerer en reduktion i immunforringelse fra tilstand 1 til tilstand 2, da niveauerne af viral belastning i plasmaet stiger. Dødeligheden fra alle stater stiger, når de virale belastningsniveauer stiger. De højeste overgange til døden registreres for patienter med virale belastningsniveauer over 500.000 kopier/mL (tilstand 5).

virkninger af kovariater på CD4-celletal og virale belastningsniveauer

virkninger af kovariater; alder, køn, VL-baseline (VLBL), CD4-baseline (CD4BL), manglende overholdelse af behandling (NA) på hiv / AIDS-progression defineret af de tidsafhængige variabler CD4-niveauer eller virale belastningsniveauer vurderes i dette afsnit. Modellerne for virkningerne af kovariater på overgangsintensiteter defineret ved CD4-celletal og viral belastning er:

og

henholdsvis. kovariatets loglineære virkninger på baseline-overgangsintensiteterne \ ({k}_{ij}^{(0)} \).

resultaterne viser ingen kønseffekt på progressionen af HIV baseret på virale belastningsniveauer. Dette betyder, at ændring i virale belastningsniveauer er ensartet for både mænd og kvinder. I betragtning af det tidsafhængige variable CD4-celletal er virkningerne af køn imidlertid ret betydelige. I tabel 4 nedenfor, når CD4-celletallet er under 350 celler/mm3, har mænd således lavere chancer for immungendannelse end kvinder. Virkningerne af køn er kun indikeret for CD4-celletællingsniveauer. Lignende resultater for virale belastningsniveauer præsenteres ikke, da de ikke er signifikante.

resultater fra tabel 4 ovenfor viser, at for patienter i sygdomstilstand 2, defineret enten ved at CD4 celletællingsniveauer eller virale belastningsniveauer, satserne for sygdomsprogression til tilstand 3 er højere end satserne for nyttiggørelse fra tilstand 2 til tilstand 1. Imidlertid, hastigheden af viral rebound er højere end hastigheden af immunforringelse for patienter i tilstand 2.

resultaterne viser også en reduktion i viral belastningsundertrykkelse fra stat 2 til stat 1 og en øget viral rebound fra stat 2 til stat 3 for patienter, der er 45 år og derunder sammenlignet med de patienter over 45 år. Det modsatte er tilfældet for ændringer i CD4 celletal niveau. Disse patienter, 45 år og derunder, viser en øget immungenopretning fra stat 2 til stat 1 og en reduceret immunundertrykkelse fra stat 2 til stat 3. Selvom unge patienter oplever nogle udfordringer i viral belastningsundertrykkelse, har de større chancer for celleregenerering end deres ældre kolleger.

patienter, der påbegyndte behandling med en viral belastningsbaseline over 10.000 kopier/mL, oplever en stigning i viral rebound og også en stigning i immunforringelse fra tilstand 2 til tilstand 3 og en reduceret viral undertrykkelse og immungenopretning fra tilstand 2 til tilstand 1. Det er imidlertid interessant at bemærke, at hvis patientens CD4-celletal ved behandlingsstart er 200 celler/mm3 og derunder, er der øget viral belastningsundertrykkelse fra tilstand 2 til tilstand 1 og en nedsat viral rebound fra tilstand 2 til tilstand 3. Dette understreger behovet for initiering af behandling, når CD4-celletallet er lavt for at reducere chancerne for reaktion på behandling, der er forbundet med langvarig behandlingsoptagelse.

patienter med manglende overholdelse af behandlingen har øget viral rebound fra stat 2 til stat 3 og en nedsat viral undertrykkelse fra stat 2 til stat 1. Manglende overholdelse af behandlingen medfører en øget immunforringelse fra stat 2 til stat 3. Dette fører også til en øget dødelighed fra en CD4-tilstand på 3. Generelt, da en patient ikke er klæbende til behandling, er der øgede satser for sygdomsprogression end genopretning.

resultaterne viser også, at dødsfald fra viral load state 1(uopdagelig viral load) er højere for patienter under aldersgruppen 45 år end deres ældre kolleger. For patienter, hvis CD4-celletal har nået normale niveauer, er overgangen til døden imidlertid lavere hos patienter under 45 år end ældre patienter. Dødsfald hos patienter under 45 år er fremtrædende fra et CD4-celletal 2 og 3 sammenlignet med de ældre patienter. For disse patienter i viral belastningsniveauer 2 og 3 er det modsatte tilfældet, da der observeres lavere overgange til døden fra dette datasæt sammenlignet med de ældre patienter. Selvom HIV / AIDS-patienter tager længere tid at nå et normalt CD4-celletællingsniveau end den tid, det tager at nå et undertrykt viralt belastningstal, når et normalt CD4-celletal er nået, reduceres dødelighedsrisikoen.

patienter, der oprindeligt havde en viral belastningsbaseline på mere end 10.000 kopier / mL, oplever højere overgange til døden fra næsten alle virale belastningstilstande undtagen tilstand 4, og den højeste overgang til døden bemærkes fra tilstand 2. For disse personer med initial viral load baseline over 10.000 kopier/mL er den samme tendens også bemærkelsesværdig fra alle CD4-celletællingstilstande.

patienter med undertrykt viral belastning, der udviklede negativ reaktion på behandling (ikke-klæbende til behandling), viser de højere overgange til døden sammenlignet med patienter, der ikke udviklede nogen form for negativ reaktion på behandlingen.

i det næste underafsnit prævalens plots for de to Markov-modeller, en, hvor CD4-tælling bruges som en markør for HIV / AIDS-progression, og den anden, hvor viral belastningstælling bruges som markør for sygdomsprogression, sammenlignes. Sandsynlighedsforholdet test bruges også vurdere de monterede modeller.

vurdering af de monterede modeller

vurdering af de monterede modeller foretages ved at sammenligne det forventede med den observerede procentvise prævalens. I Fig. 2 nedenfor er sammenligningen baseret på CD4-celletællingsovervågning.

procentdel prævalens plot for kovariatet på hiv/AIDS-progression defineret ved CD4-celletal (Original). Forklaring: Stat:1= CD4 > 800, State2 = 500 < CD4-800, State3=350 < CD4-500; State4= CD4 < 350; state5 = død

figur 2 ovenfor viser, at mere end 90% af patienterne ved behandlingsstart havde et CD4-celletal under 200 celler/mm3 (tilstand 4). Efterhånden som behandlingstiden øges, falder den procentvise prævalens for patienterne i tilstand 4 eksponentielt til tæt på 20% efter 4 års behandlingsstart. For CD4-staterne 1, 2 og 3 var den procentvise prævalens ved initiering tæt på 0% og steg eksponentielt til mere end 20% i stat 2 og 3 efter 2 års behandling og lidt over 10% for stat 1. Derefter begyndte den procentvise prævalens for alle de tre stater at falde, men langsomt. Dødsprævalensen stiger fra 0% til ca.10% i de første 4 år af behandlingsoptagelsen.

i Fig. 3 nedenfor sammenligning af den forventede procentvise prævalens med den observerede procentvise prævalens er baseret på virale belastningsniveauer.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = død

figur 3 viser, at mere end 40% af patienterne ved initiering af behandlingen var i viral belastningstilstand 3. Denne tilstand havde den højeste procentvise prævalens ved starten af behandlingsadministrationen efterfulgt af stat 4, som havde tæt på 33%. Tæt på 0% af patienterne havde ikke-detekterbare virale belastningsniveauer (tilstand 1), og dette steg hurtigt til cirka 80% efter 1 års behandling. Efter 1,5 år blev den procentvise prævalens for stat 1 stabil med en lille op og ned tendens. Dette kan skyldes viral rebound eller dødsfald.

modellen monteret til virale belastningstilstande viser en perfekt pasform til alle stater. Modellen til CD4-stater viser kun en perfekt pasform til stat 1 procentprævalens. Stater 2 og 3 overvurderer den observerede prævalens i de første 2 års behandling. Stat 4 undervurderer det observerede i de første 1,5 års behandling op tage. Den monterede model til CD4-tilstande vist i Fig. 2, undervurderer den observerede dødsprocentprævalens lidt i de første 3,5 år, og margenen bliver bredere ud over 3,5 år. I Fig. 3 viser modellen for virale belastningstilstande en perfekt pasform af den forventede og observerede dødsprævalens i de første 3,5 år, men undervurderer den observerede dødsprævalens ud over. Således forudsiger den monterede model for virale belastningstilstande dødelighed bedre end modellen for CD4-tilstande. Dette viser, at progression af HIV / AIDS for patienter i behandling forklares bedre af ændringerne i de virale belastningsniveauer end ændringerne i CD4-celletællingsniveauerne.

der blev også udført en sandsynlighedsforholdstest for at sammenligne HIV / AIDS-progression baseret på CD4-celletællingsovervågning med progression baseret på viral belastningsovervågning. Resultaterne giver en p-værdi på 10{− 4} til fordel for Markov-modellen baseret på viral belastningsovervågning. Dette bekræfter igen, at viral belastningsovervågning er en bedre markør for HIV/AIDS-progression end CD4-celletal. Resultaterne er vist nedenfor (tabel 5).