Hvad er cryopyrin-associerede periodiske syndromer?

Cryopyrin-associeret periodisk syndrom eller syndromer (CAPS), også kendt som cryopyrinopatier, er genetiske autoinflammatoriske syndromer defineret af ‘gain-of-function’ mutationer, der påvirker cryopyrinproteinet.

tre forskellige kliniske syndromer genkendes inden for CAPS.den mildeste form er FCA ‘ er, og den mest alvorlige form, NOMID/CINCA, er ofte dødelig. Klinisk overlapning er nu anerkendt, hvilket tyder på, at disse er et kontinuum af sygdom.

nogle tilfælde af Schnitslers syndrom kan også falde ind under denne kategori.

hvem får cryopyrin-associerede periodiske syndromer og hvorfor?

cryopyrin-associerede periodiske syndromer er alle autosomale dominerende genetiske tilstande, hvilket betyder, at der kun kræves en kopi af det unormale gen for at udvikle det kliniske syndrom. FCA ‘ er og Muckle-brønds syndrom er normalt familiære, arvet fra en berørt forælder. NOMID / CINCA fremstår som en spontan mutation, da den forårsager alvorlige handicap og ofte er dødelig før voksenlivet.

patienter med overlapningsfunktioner rapporteres i stigende grad:

• mellem FCA ‘er og MVD
• mellem MVD og mild NOMID/CINCA
• men ikke mellem FCA’ er eller MVD og svær NOMID / CINCA.

eksempler inkluderer koldfølsomhed, hyppig hovedpine eller asymptomatisk papillødem (hævelse bag på øjet) i MND eller døvhed i FCA ‘ er. Selv inden for den ene familie kan medlemmer klassificeres som forskellige syndromer baseret på kliniske træk.

Molekylærbiologi og genetik

alle tre tilstande er forårsaget af mutationer i det samme gen, NLRP3, placeret på kromosom 1 (1k44). Cirka 100 forskellige mutationer, for det meste missense-mutationer i ekson 3 af dette gen, er blevet identificeret hos patienter med kryopyrinassocierede periodiske syndromer. Sjældent er missense-mutationer blevet identificeret i eksoner 4 og 6. Visse mutationer resulterer i et specifikt klinisk syndrom, f.eks Y570C, Y570F, F309S, F523L rapporteres kun i svær NOMID/CINCA. R260v, V198M, V262G, D303N) er blevet identificeret i mere end et klinisk billede, selv inden for den ene familie. Dette antyder, at der kan være yderligere påvirkninger, enten genetiske eller miljømæssige, der påvirker den kliniske præsentation. Asymptomatiske bærere, hovedsagelig i berørte familier, er også blevet påvist.

NLRP3-genet udtrykkes især i hvide blodlegemer (især neutrofiler) og chondrocytter (bruskceller). Det koder for cryopyrin, et protein involveret i dannelsen af inflammasomer. Inflammasomer er proteinkomplekser, der findes inde i celler. De er vigtige i det medfødte immunsystem. Sygdomsbundne ændringer i cryopyrin resulterer i tab af et reguleringstrin, der muliggør øget caspase-1-Aktivering og dermed øget aktivering af interleukin (IL)-1. Aktiveret IL-1 L. er en kraftig stimulator af den inflammatoriske kaskade. Ekspression af NLRP3-genet i chondrocytter kan være relevant for ledsmerter/hævelse i FCA ‘er og MVV’ er og den benede overvækst i NOMID/CINCA. Sidstnævnte ser ikke ud til at reagere på IL-1-receptorblokade. Ekspression i chondrocytter kan også være involveret i udviklingen af sensorineural døvhed i MVM og NOMID/CINCA.

den mekanisme, hvormed kold udløser angreb i FCA ‘ er, forbliver ukendt.

ikke alle tilfælde af klinisk typiske CAPS har haft en NLRP3-genmutation identificeret, især NOMID/CINCA-formen. Somatiske mutationer, genmutationer, der forekommer under fosterudvikling, har vist sig at forklare et lille antal tilsyneladende mutationsnegative tilfælde. NLRP3-mutationen detekteres derefter kun i en procentdel af celler i det perifere blod. En sådan test er vanskelig og udføres i øjeblikket kun i et forskningsmiljø.

Hvad er de kliniske træk ved kryopyrinassocierede periodiske syndromer?

de kliniske træk, der er fælles for disse tre tilstande, er intermitterende eller tilbagevendende angreb, der omfatter:

• feber
• Urticaria-lignende udslæt (se nedenfor)
• ledsmerter (artralgi)
• konjunktivitis.

derudover har hvert syndrom sine egne karakteristiske kliniske træk (se beskrivelsen af et specifikt syndrom).

hvad er funktionerne i hududslæt?

det urticaria-lignende udslæt er det samme klinisk og histologisk i alle former for de kryopyrin-associerede periodiske syndromer. Karakteristisk:

• det er normalt det første tegn på syndromet.
• det udvikler sig ved eller kort efter fødslen eller i tidlig barndom.
• det er migrerende-hvilket betyder, at hudlæsionerne bevæger sig rundt.
• makulopapulært eller urticaria-lignende udseende kan forekomme.
• symptomer har tendens til at være atypiske for urticaria, med stikkende, brændende, varme og/eller tæthed, snarere end kløe.
• læsioner varer mindre end 24 timer.
• de viser ofte et dagligt mønster, der er værre om aftenen.
• intensiteten varierer mellem patienter og mellem episoder.

Cryopyrin-associeret periodisk syndrom udslæt

hvordan diagnosticeres cryopyrin-associerede periodiske syndromer?

diagnosen af et kryopyrinassocieret periodisk syndrom bør overvejes hos patienter, der har tilbagevendende episoder med feber, hududslæt, ledsmerter og betændelse i øjnene uden tegn på infektion eller autoimmun sygdom. Selvom disse alle er autosomale dominerende forhold, kan en positiv familiehistorie ikke altid fremkaldes.

en forsinkelse i diagnosen af et kryopyrinassocieret periodisk syndrom er almindeligt, da alle former er sjældne. Indledende diagnoser af virusinfektioner og allergier overvejes normalt. Denne forsinkelse i diagnosen og derfor i behandling kan resultere i interleukin-1-induceret organskade, såsom døvhed og amyloidose.

akut fase reaktanter i blod, såsom erythrocytsedimenteringshastighed (ESR), C-reaktivt protein (CRP) og serumamyloid A (SAA), øges markant, selv når patienten er godt mellem episoder. Anæmi ved kronisk sygdom og øget antal hvide blodlegemer, især neutrofiler, kan påvises.

hudbiopsi fra det urticaria-lignende udslæt kan antyde diagnosen af et kryopyrin-associeret periodisk syndrom, da det viser en perivaskulær og undertiden peri-eccrine (omkring svedkirtel) neutrofil infiltrat af retikulær dermis uden mastceller eller vaskulitis. Dette er helt forskelligt fra normal urticaria (elveblest).

en kommerciel test er tilgængelig til sekventering af ekson 3 af NLRP3-genet. Dette vil opdage de fleste, men ikke alle kendte mutationer forbundet med kryopyrin-associerede periodiske syndromer.

Hvad er behandlingen af cryopyrin-associerede periodiske syndromer?

de tre kliniske syndromer reagerer alle meget godt på interleukin-1-antagonistbehandling, såsom anakinra, rilonacept og canakinumab. ALLE CAPS-patienter reagerer, forudsat at der administreres en tilstrækkelig dosis.

Anakinra

den dramatiske effekt af det biologiske middel anakinra, en IL-1-receptorantagonist, er blevet påvist i en række store kliniske forsøg med mange patienter med kryopyrin-associerede periodiske syndromer. Det gives som en daglig subkutan injektion, og lokale injektionsreaktioner (kløe, hævelse, rødme) er de mest almindelige bivirkninger. Anakinra er standarden for pleje af NOMID / CINCA og blev godkendt af FDA til denne indikation i 2013. Dosisområdet varierer: 0,5-1,5 mg/kg/D for FCA ‘ er, op til 3,5 mg/kg/D for MVM og op til 10 mg/kg/D for svær NOMID/CINCA hos spædbørn.Bemærk: anakinra er ikke registreret eller subsidieret i Danmark (marts 2011). I andre lande som USA og Europa er dets registrerede indikation reumatoid arthritis.

Rilonacept

Rilonacept var den første FDA-godkendte behandling af CAPS. Det blev godkendt i 2008 for FCA ‘ er og MVM hos voksne og børn fra 12 år. Rilonacept er et dimerisk fusionsprotein, der binder til interleukin-1-receptortilbehørsproteinet og IL-1 type 1-receptoren. Det administreres ugentligt som en subkutan injektion. Bivirkninger er rapporteret i kliniske forsøg som lette til moderate i sværhedsgrad, herunder lokale reaktioner på injektionsstedet, øvre luftvejsinfektioner, hovedpine, ledsmerter og diarre. Der er rapporteret om to dødsfald under Rilonacept-behandling for CAPS: den ene fra pneumokokmeningitis og den anden fra koronararteriesygdom.

Canakinumab

Canakinumab er også blevet FDA-godkendt (2009) for FCA ‘er og MVM’ er og er blevet godkendt fra en alder af 4 år. I Europa er det godkendt til alle former for hætter. Canakinumab er et fuldt humaniseret monoklonalt antistof, der specifikt er målrettet mod IL-1-hru. Det administreres som en subkutan injektion hver 8.uge. I et klinisk forsøg med 35 CAPS-patienter var de almindeligt rapporterede bivirkninger nasopharyngitis, rhinitis, kvalme, diarre og vertigo. Lokale reaktioner på injektionsstedet blev ikke rapporteret. To alvorlige bivirkninger rapporteret under forsøg var svimmelhed med akut vinkelglaukom og tilbagevendende nedre urinvejsinfektion med sepsis. Svimmelhed kan udvikle sig mere almindeligt hos patienter med sensorineural døvhed forbundet med nogle former for hætter.

et dramatisk respons ses inden for timer til dage efter injektionen for de daglige symptomer (feber, udslæt, hovedpine, ledsmerter, konjunktivitis) og akutte fase reaktanter i blod. Forbedring af langvarige komplikationer er også rapporteret hos nogle patienter med høretab, synstab, amyloidose (nyresygdom), væksthæmning, men ikke knogleabnormaliteter eller eksisterende mental retardering set i svær NOMID/CINCA. Der er tegn på, at start af behandling hos meget små børn kan forhindre eller minimere langvarig neurologisk handicap.

det er blevet anbefalet, at de langtidsvirkende anti-IL-1-midler til meget små børn anvendes sammen med antibiotisk profylakse og immunisering mod Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influensae som ved post-splenektomi.

behandlinger, der blokerer effekten af IL-1beta, har haft en dramatisk effekt på livskvaliteten for patienter med disse sjældne kryopyrinassocierede periodiske syndromer.