? Er den mest almindelige årsag til demens og er kendetegnet ved ekstracellulære plaketter dannet ved aflejring af amyloid-? (A?) peptid og intracellulære sammenfiltringer bestående af hyperphosphorylerede former af tau-proteinet. En anden almindelig patologi i AD er cerebral amyloid angiopati (CAA) forårsaget af a? aflejring i væggene i cerebrale fartøjer, der fører til vaskulær dysfunktion og blødning. Den stærkeste genetiske risikofaktor for både AD og CAA er ?4 allel af apolipoprotein E (APOE) genet, men flere nylige genomdækkende associeringsundersøgelser har vist, at et lignende apolipoprotein, Clusterin (CLU), også giver risiko for AD. CLU ‘ s rolle i CAA er ukendt, men vi har stærke beviser for, at CLU er kritisk involveret i dannelsen af CAA. Mens der er meget kendt om apoE-receptorbiologi, er den eneste kendte receptor for Clu, LRP2/Megalin, meget dårligt udtrykt i den voksne hjerne, hvilket antyder, at andre receptorer er til stede, men uopdagede. Vi har fundet ud af, at Pleksin A4 (PLKSNA4) er en ny receptor, der regulerer niveauerne af ekstracellulær CLU hos mus og hos mennesker. PLKSNA4 niveauer er signifikant reduceret i musemodeller af AD såvel som humant AD hjernevæv sammenlignet med kontroller. Formålet med dette forslag er at definere, hvordan CLU regulerer en? metabolisme og aflejring i hjernen parenchyma og cerebrovaskulatur. Ved hjælp af en kombination af cellekultur, biokemi, musegenetik, farmakologi og patologisk defineret humant væv bestemmer vi, hvordan CLU og PLKSNA4 påvirker AD ved at studere funktionelle endepunkter såsom histopatologi, vaskulær dysfunktion, neuritisk dystrofi, elektrofysiologi og adfærd. Dekryptering af denne vej kan føre til nye terapeutiske mål ikke kun for AD, men også for slagtilfælde og brystkræft i betragtning af CLU ‘ s nye rolle inden for de respektive områder.