3.3 Galdesyremodulation af leverbetændelse og kolestatisk leverskade

både CDCA og UDCA er blevet brugt til effektiv opløsning af galdesten hos humane patienter i mange år (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). Mens CDCA kan forårsage mild hepatotoksicitet hos nogle patienter, er UDCA meget opløselig og viste sig at være generelt ikke-toksisk for mennesker. UDCA (Ursodiol karrus) er også blevet godkendt af FDA til behandling af PBC og har vist sig at forbedre levertestene markant og forlænge den nødvendige tid til levertransplantation hos disse patienter (Dyson et al., 2015). I modsætning hertil er UDCA ikke effektiv til behandling af patient med PSC. Nuværende beviser tyder på, at UDCA kan give flere fordele, herunder nedsat hydrofobicitet i galdesyrepuljen, øget hepatobiliær sekretion, reduceret betændelse og celledød. Nor-ursodeoksycholsyre (norUDCA) er en sidekædeforkortet C23-homolog af UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). Det kan ikke konjugeres, og efter administration udskilles det i galden, reabsorberes af cholangiocytter og returneres til leveren. Det har vist sig, at norUDCA øgede bicarbonat i galden og dermed hypercholerese. Det blev vist, at norUDCA forbedrede skleroserende cholangitis i mdr2 – / – modellen af cholangiopati (Halilbasic et al., 2009).

Som diskuteret tidligere giver aktivering af FEKSR flere fordele ved lindring af kolestatisk leverskade. Baseret på disse rationaler er en potent obeticholsyre (Oca) blevet testet til behandling af kolestase i både forsøgsdyremodeller og mennesker (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA er et cdca-derivat med 6 liter-ethyl, der selektivt aktiverer FEKSR med en ~ 100 gange højere styrke end CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). I dyremodeller af kolestase, Oca effektivt beskyttet mod kolestatisk leverskade og betændelse (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Nylige kliniske forsøg viste også, at Oca signifikant forbedrede leverprøver hos patienter med PBC (Hirschfield et al., 2015). Ud over faldende galdesyresyntese, stigende galdestrøm og fremme af galdesyreafgiftning har det for nylig vist sig, at det direkte modulerer immunrespons i både lever-og ekstrahepatisk væv. Knockout-mus viste øget leverbetændelse, mens aktivering af lipopolysaccharid (LPS)-induceret leverbetændelse (Vang et al., 2008). Konsekvent beskyttet mod leverskade i mdr2 knockout musemodel af kronisk kolangiopati (Baghdasaryan et al., 2011). Det har også vist sig, at det spiller en antiinflammatorisk rolle i ekstrahepatiske væv. For eksempel modulerer tarmimmunitet og aktivering viste sig at reducere inflammation ved inflammatorisk tarmsygdom (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). Det har vist sig, at agonister hæmmer inflammation i vsmc og bremser udviklingen af aterosklerose ved at reducere inflammation i vaskulaturen (Bishop-Bailey, Valsh, & Varner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; he, he, et al., 2008). Den underliggende molekylære mekanisme, hvormed FCR modulerer immunrespons, er stadig ikke helt klar. NF-kB) signalering for at mindske proinflammatorisk cytokinproduktion i leveren (Vang et al., 2008). Nogle undersøgelser har rapporteret, at FEKSR blev udtrykt i makrofager og aktivering af feksr undertrykt LPS-induceret proinflammatorisk cytokinekspression, en effekt, der blev afskaffet i feksr−/− makrofager (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). I VSMC kan SHP induceres til at hæmme ekspressionen af cyclooksygenase 2 og inducerbar salpetersyresyntase, som er involveret i vaskulær inflammation og vsmc migration. Det bemærkes, at ved siden af kolestase har Oca også vist løfte i behandling af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) baseret på både dyreforsøg og kliniske forsøg (Ali et al., 2015; Tetri et al., 2015). Dette er en af de mest almindelige årsager til, at en person er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i stand til at kontrollere, om han eller hun er i fare., 2015).den G-proteinkoblede receptor TGR5 er en galdesyreaktiveret membranreceptor., 2003; Maruyama et al., 2002). Tgr5-aktivering stimulerer adenylatcyclase, intracellulær cAMP-produktion og PKA-aktivering. Blandt alle galdesyrer er LCA og 3-keto-LCA de mest potente TGR5-agonister med en EC50 på mindre end 1 liter. DCA, CDCA og CA aktiverer også TGR5 med en EC50 på henholdsvis ~ 1,0, 4,4 og 7,7 liter. På trods af at leveren er et stort galdesyremålorgan, udtrykkes TGR5 ikke i hepatocytter. Imidlertid udtrykkes TGR5 i leveren sinusformede endotelceller (Keitel et al., 2007), galdeblærepitelceller og Kupffer-celler (Keitel, Donner, Vinandy, Kubitts, & Haussinger, 2008). TGR5 er stærkt udtrykt i ileum og kolon., 2003) og i utraditionelle galdesyremålorganer, herunder hvid og brun fedt, milt, nyre, bugspytkirtel, lunge, makrofager og centralnervesystemet., 2003). Aktivering af TGR5 i adipose, muskel og tarm har vist sig at regulere lipid -, glucose-og energimetabolisme og dermed forbedre metabolisk homeostase (Li & Chiang, 2014). TGR5 kan være et potentielt terapeutisk mål for behandling af diabetes og hjerte-kar-sygdomme. Den metaboliske regulering ved tgr5-signalering vil ikke blive diskuteret yderligere her.

hvordan TGR5 regulerer galdesyresyntese og metabolisme under normal fysiologi er i øjeblikket ikke særlig klar. Det blev imidlertid rapporteret, at mus, der manglede TGR5, havde reduceret galdesyrepuljestørrelse (Maruyama et al., 2006), en mere hydrofob galdesyresammensætning og viste mere alvorlig leverskade ved fodring af galdesyre eller ligering af galdekanaler (Pean et al., 2013). Undersøgelser har vist, at farmakologisk aktivering af tgr5 i makrofager kan spille en antiinflammatorisk rolle i immunsystemet, hvilket understøttes af nylige undersøgelser, der viser en beskyttende rolle for tgr5-aktivering i kolestase og NASH., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). Aktivering af TGR5 reduceret LPS-stimuleret proinflammatorisk cytokinproduktion (Keitel et al., 2008). Tgr5-knockout-mus udfordret med LPS havde højere plasmalever og forhøjet cytokinekspression, mens den selektive tgr5-agonist 23 (S)-mCDCA antagoniserede LPS-induceret cytokinekspression i muselever (Vang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). I vaskulaturen svækkede tgr5-aktivering med 6-EMCA eller INT-777 aterosklerose hos mus. Det er vigtigt, at det blev vist, at INT-777 ikke dæmpede aterosklerose hos mus transplanteret med knoglemarv af tgr5-knockout-mus, hvilket beviser den antiinflammatoriske og antiatherogene rolle af makrofag TGR5. I tarmen, hvor TGR5 er stærkt udtrykt, beskyttede en tgr5-selektiv agonist integriteten af tarmbarrierefunktion, immunrespons og proinflammatorisk cytokinproduktion i eksperimentelle colitis-modeller (Cipriani et al., 2011; Yoneno et al., 2013). Pruritus er ofte forbundet med kolestase og behandling med galdesyrederivater. En nylig undersøgelse antyder, at TGR5 medierer galdesyreinduceret kløe og analgesi (Alemi et al., 2013). Galdesyrer aktiverer TGR5 på sensoriske nerver og stimulerer frigivelsen af neuropeptider i rygmarven, der overfører kløe og analgesi.