klinisk farmakologi
ved terapeutiske doser undertrykker chenodiol hepatisk syntese af både kolesterol og cholsyre, der gradvist erstatter sidstnævnte og dets metabolit,deoksycholsyre i en udvidet galdesyrepool. Dissehandlinger bidrager til galde cholesterol desaturation og gradvis opløsning af radiolucent cholesterolgallstones i nærvær af en galdeblære visualiseret ved oral cholecystografi. Chenodiol har ingenvirkning på radioaktive (forkalkede) gallesten eller på radiolucente galdepigmentsten.
Chenodiol absorberes godt fra tyndtarmen og optages i leveren, hvor det omdannes til detstaurin-og glycin-konjugater og udskilles i galden. På grund af 60% til 80% første-pass leverclearance ligger kropspuljen af chenodiol hovedsageligt i den enterohepatiske cirkulation; serum og urin galdesyreniveauer påvirkes ikke signifikant under chenodiolbehandling.
ved steady-state undslipper en mængde chenodiol nær den daglige dosis til tyktarmen og omdannes afbakteriel virkning til lithokolsyre. 80% af lithocholatet udskilles i fæces; denmainder absorberes og omdannes i leveren til dets dårligt absorberede sulfolithocholylkonjugater.Under chenodiolbehandling er der kun en mindre stigning i galdelitocholat, mens fækale galdesyrerer forøget tre til fire gange.
Chenodiol er utvetydigt hepatotoksisk hos mange dyrearter, herunder sub-humane primater ved dosertæt på den humane dosis. Selvom den teoretiske årsag er metabolitten, lithokolsyre, anestablished hepatotoksin,og mennesket har en effektiv mekanisme til sulfatering og eliminering af dette stof, er der nogle beviser for, at den påviste hepatotoksicitet delvis skyldes chenodiol i sig selv. Denhepatotoksicitet af lithokolsyre karakteriseres biokemisk og morfologisk som kolestatisk.Mennesket har evnen til at danne sulfatkonjugater af lithokolsyre. Variation i denne kapacitet blandt enkeltpersoner er ikke veletableret, og en nylig offentliggjort rapport antyder, at patienter, der udvikler chenodiol-induceret serumaminotransferaseforhøjelser, er dårlige sulfatorer af lithokolsyre(se bivirkninger og advarsler).
generelle kliniske resultater
både desaturering af galde og den kliniske opløsning af kolesterolgaldesten er dosisrelateret. I National Cooperative Gallstone Study (NCGS), der involverede 305 patienter i hver behandlingsgruppe, placebo-og chenodioldoser på 375 mg og 750 mg pr.dag, var forbundet med komplet stonedissolution hos henholdsvis 0,8%, 5,2% og 13,5% af de inkluderede forsøgspersoner over 24 måneders behandling.Ukontrollerede kliniske forsøg med højere doser end dem, der blev anvendt i NCGS, har vist komplette opløsningshastigheder på 28 Til 38% af de inkluderede patienter, der fik kropsvægtdoser på fra 13 til 16 mg/kg/dag i op til 24 måneder. I et prospektivt forsøg med 15 mg / kg / dag opnåede 31% kirurgiske risikopatienter, der blev behandlet mere end seks måneder (n = 86), komplette bekræftede opløsninger.
observerede stenopløsningshastigheder opnået med chenodiolbehandling er højere i undergrupper, der harvisse forbehandlingsegenskaber. Hos NCGS, patienter med små {mindre end 15 mm i diameter}radiolucente sten, var den observerede hastighed for fuldstændig opløsning ca.20% på 750 mg/dag. De ukontrollerede stier, der bruger 13 til 16 mg/kg/dag doser chenodiol, varierede satserne for fuldstændig opløsningfor små radiolucente sten fra 42% Til 60%. Endnu højere opløsningshastigheder har væretobserveret hos patienter med små flydende sten. (Se Floatable Versus Nonflotable sten, nedenfor).Nogle overvægtige patienter og lejlighedsvis normalvægtpatienter undlader at opnå galdedesaturering selv meddoser af chenodiol op til 19 mg/kg/dag af ukendte årsager. Selvom opløsningen generelt er højeremed øget dosis af chenodiol er doser, der er for lave, forbundet med øgetcholecystektomi satser (se bivirkninger).
sten er gentaget inden for fem år hos omkring 50% af patienterne efter komplette bekræftedeopløsninger. Selvom genbehandling med chenodiol har vist sig at være vellykket med at opløse nogle nyformede sten, indikationerne for og sikkerheden ved genbehandling er ikke veldefinerede. Serumaminotransferaseforhøjelser og diarre har været bemærkelsesværdige i alle kliniske forsøg og er dosisrelaterede(se afsnittene bivirkninger og advarsler for fuldstændig information).
flydende Versus ikke-flydende sten
et vigtigt fund i kliniske forsøg var en forskel mellem flydende og ikke-flydende sten med respekt for både naturhistorie og respons på chenodiol. I løbet af det toårige forløb af NationalCooperative Gallstone Study (NCGS) havde placebobehandlede patienter med flydende sten (n = 47) signifikant højere grad af galdesmerter og cholecystektomi end patienter med ikke – flydende sten (n =258) (henholdsvis 47% versus 27% og 19% versus 4%). Chenodiolbehandling (750 mg/dag) sammenlignet med placebo var forbundet med en signifikant reduktion i både galdesmerter og cholecystektomi-satserne i gruppen med flydende sten (henholdsvis 27% versus 47% og 1,5% versus 19%). I et ikke-kontrolleret klinisk forsøg med 15 mg / kg / dag havde 70% af patienterne med små (mindre end 15 mm) floatablestones (n = 10) fuldstændig bekræftet opløsning.
i NCGS hos patienter med ikke-flydende sten producerede chenodiol ingen reduktion i galdesmerter ogviste en tendens til at øge cholecystektomihastigheden (8% mod 4%). Dette fund var mereudtalt med doser af chenodiol under 10 mg/kg. Undergruppen af patienter med ikke-flydende sten og en historie med galdesmerter havde de højeste frekvenser af cholecystektomi og aminotransferaseforhøjelser under chenodiolbehandling. Bortset fra NCGS-undergruppen med galdesmerter før behandling er dosisrelaterede aminotransferaseforhøjelser og diarre forekommet med samme hyppighed hos patienter med flydende eller ikke-flydende sten. I det ukontrollerede kliniske forsøg nævnt ovenfor havde 27% afpatienter med ikke-flydende sten (n = 59) fuldstændige bekræftede opløsninger, herunder 35% medsmå (mindre end 15 mm)(n= 40) og kun 11% med store, ikke-flydende sten (n= 19).
af 916 patienter inkluderede NCGS, 17.6% havde sten set i opretstående form (vandret røntgenstråle) for at flyde den farvestofbelastede galde under oral cholecystografi ved anvendelse af iopansyre. Andre efterforskere rapportererlignende fund. Flydende sten registreres ikke ved ultralyd i fravær af farvestof. Chemicalanalyse har vist, at flydende sten i det væsentlige er rent kolesterol).
andre radiografiske og laboratoriefunktioner
Radiolucent sten kan have fælge eller Centre ofopacity repræsenterer forkalkning. Pigmentsten og delvist forkalkede radiolucente sten gør det ikkesvarer til chenodiol. Subtil forkalkning kan undertiden påvises i røntgenbilleder af Fladfilm, hvis ikke indlysendei det orale cholecystogram. Blandt ikke-flydende sten er kolesterolsten mere passende end pigmentsten til at være glat overflade, mindre end 0,5 cm i diameter, og at forekomme i tal mindre end 10. Asstone størrelse antal og volumen stigning, sandsynligheden for opløsning inden for 24 måneder falder.Hæmolytiske lidelser, kronisk alkoholisme, biliær cirrose og bakteriel invasion af galdesystemetdisponere for dannelse af pigmentgalsten. Pigmentsten af primær galde cirrhose bør væremistænkt hos patienter med forhøjede alkaliske fosfater, især hvis positive anti-mitokondrialantistoffer er til stede. Tilstedeværelsen af mikroskopiske kolesterolkrystaller i aspireret galdeblæregald og demonstration af kolesterol supermætning ved gallipidanalyse øger sandsynligheden for, atsten er kolesterolsten.
patientvalg
evaluering af kirurgisk risiko
kirurgi giver fordelen ved øjeblikkelig og permanent stenfjernelse,men bærer en ret høj risiko. Hos nogle patienter. 5% af cholecystektomiserede patienter har restersymptomer eller bevarede fælles kanalsten. Spektret til kirurgisk risiko varierer som en funktion af alder ogTilstedeværelsen af anden sygdom end kolelithiasis. Udvalgt tabel over resultater fra Nationalhalothan-undersøgelsen (JAMA, 1968, 197:775-778) er vist nedenfor: undersøgelsen omfattede 27.600 cholecystektomier.
kvinder med godt helbred eller kun med moderat systemisk sygdom under 49 år har den laveste sats (0,054%); mænd i alle kategorier har en kirurgisk dødelighed, der er dobbelt så stor som kvinder; fællesudforskning firedobler satserne i alle kategorier; satserne stiger med hvert årti af livet og øges ti gange eller mere i alle kategorier med alvorlig eller ekstrem systemisk sygdom.
relativt unge patienter,der kræver behandling, kan behandles bedre ved kirurgi end med Chenodiol, fordi behandling med chenodiol, selvom det lykkes, er forbundet med en høj gentagelseshastighed, langsigtede konsekvenser af gentagne kurser af chenodiol med hensyn til levertoksicitet, neoplasi ogforhøjede kolesterolniveauer er ikke kendt.
vågent ventetid har den fordel, at ingen behandling nogensinde kan være nødvendig. For patienter med tavse ellerminimalt symptomatiske sten, satsen for moderate til svære symptomer eller gallestenkomplikationer anslås til at være mellem 2% og 6% om året, hvilket fører til en kumulativ sats på 7% og 27% på fem år.Formentlig er satsen højere for patienter, der allerede har symptomer.
