evaluering

patienter med tilbagevendende eller metastatisk pladecellecarcinom i hoved og hals (HNSCC) efter platinbaseret kemoterapisvigt har fortsat en meget dårlig prognose. Til denne indstilling af patienter med en tumorprogression eller gentagelse inden for 6 måneder efter den sidste dosis platinholdig kemoterapi offentliggjorde Ferris og samarbejdspartnere resultaterne af et fase III randomiseret forsøg, der vurderede effekten og sikkerheden af nivolumab . I løbet af det sidste årti modtog patienter med andenlinie recidiverende/metastatisk (R/M)-HNSCC overvejende enten single-agent kemoterapi (CT) eller bedste støttende pleje (BSC) uden signifikante resultater på overlevelsen . I studiet&N 1 var progressionsfri overlevelse (PFS) (primært endepunkt) længere i afatinib-gruppen efter en median opfølgning på 6,7 måneder (3,1-9,0) end i afatinib–gruppen. Der var imidlertid ingen signifikant forskel i OS mellem de 322 patienter med R/M HNSCC, som havde udviklet sig på eller efter første linje platinbaseret behandling og blev tilfældigt tildelt til at modtage afatinib eller ugentlig intravenøs 40 mg/m2 methotreksat .

i CheckMate 141-studiet blev de 361 patienter med R/M-HNSCC, der udviklede sig inden for 6 måneder efter platinbaseret kemoterapi, tilfældigt tildelt i et forhold på 2:1 til at modtage nivolumab 3 mg/kg hver 2.uge eller standardbehandling (SOC)-medicin (single-agent ugentlig. Nivolumab blev administreret i en dosis på 3 mg pr.Kg legemsvægt hver 2. uge. En dosis på 40 Til 60 mg/m2 eller docetaksel i en dosis på 30 Til 40 mg/m2 eller cetuksimab i en dosis på 250 mg/m2 efter en ladningsdosis på 400 mg/m2.

undersøgelsen nåede det primære mål. Den samlede overlevelse (OS) var signifikant længere med nivolumab end med SOC, og estimaterne for den 1-årige overlevelsesrate var klart højere med nivolumab end med standardbehandling (36,0% vs. 16,6%). Nivolumab opnåede en responsrate på 13.3% (95% CI, 9, 3 til 18, 3), inklusive 6 komplette responser (CR) og 26 partielle responser (PR), mens responsraten i kontrolarmen var 5, 8% (95% CI, 2, 4 til 11, 6), inklusive 1 CR og 6 PRs. Nivolumab forbedrede OS og ORR uafhængigt af tidligere brug af cetuksimab, skønt benefit-størrelsen var større hos patienter uden forudgående eksponering for cetuksimab .

effektresultaterne svarer til dem, der opnås med Pd1 monoklonalt antistof, i andre kliniske forsøg med patienter med R / M-SCCHN, selvom aktiviteten af pembrolisumab synes at være mere relateret til ekspressionen af PD-L1 .

for nylig blev der offentliggjort positive resultater fra et forsøg på pembrolisumb i behandlingen af R / M-HNSCC . Baseret på disse resultater kan en evidensbaseret ændring af praksis i anden (eller mere) linjeterapi for R/M-SCCHN bestemmes. Delmængdeanalyse antydede endda, at nivolumab kunne være til gavn for patienter, der svigtede platinbaseret kemoradiation <6 måneder, og KEYNOTE-040 foreslog, at der også kunne være en vigtig rolle for immunterapi i første linje R/M-SCCHN (selvom dette skal analyseres yderligere). Det skal dog overvejes, at I begge forsøg kun et mindretal af patienterne reagerede på behandlingen, og forudsigelige markører for respons mangler stadig.

nøglepunkterne er, at immunkontrolhæmmere (ici), uanset deres værdi som monoterapi for patienter med R/M-SCCHN, stadig ikke er til gavn for størstedelen af patienterne, og dette er særlig bekymrende, når det drejer sig om symptomatisk sygdom, da teoretisk dem, der ikke reagerer, kan gøre det værre.15% i andenlinjebehandling, men tumorregressionen er normalt holdbar, selv i platinresistente/refraktære tilfælde. Derfor har begge lægemidler fået FDA-godkendelse og er blevet nye SOC-muligheder for andenlinjebehandling af R/M-SCCHN.i kombination med strålebehandling eller kombineret med kemoterapi inden for henholdsvis de lokalt avancerede og de recidiverende/metastatiske indstillinger. Anti-EGFR-lægemidlet har ud over en dokumenteret effekt en ret gunstig toksicitetsprofil .i kombination med platin og 5-fluorouracil (PFE) forbliver SOC som førstelinjebehandling for patienter med R/M HNSCC baseret på resultaterne af det ekstreme forsøg . Tilføjelse til PF signifikant forlænget OS (primært endepunkt) og PFS og signifikant øget samlet responsrate (ORR). Hundrede patienter med mindst stabil sygdom i PFE-armen fortsatte med at modtage cetuksimab indtil sygdomsprogression eller uacceptable toksiske virkninger, alt efter hvad der forekom først.

i CheckMate 141-studiet blev kun 150 ud af 240 patienter i Nivolumab-armen behandlet med en systemisk behandling, herunder Cetuksimab, og 54,5% af patienterne fik to eller flere linjer systemisk behandling. Disse fund afspejler en tilmelding med heterogene populationer i henhold til behandlingsindstillingen. Den deraf følgende blanding af patientpopulationer i første og anden linje i undersøgelsen kunne føre til utilstrækkelig karakterisering af klinisk fordel hos patienter i anden linje. Derfor afspejler dette scenario kliniske indstillinger i den virkelige verden.

en forudspecificeret, sonderende analyse blev udført for at evaluere korrelationen af behandlingseffekten i undergrupper defineret i henhold til tumor PD-L1-ekspressionsniveau og tumor p16-status (positiv vs. negativ). Blandt 260 evaluerbare patienter blev PD-L1-membranfarvning påvist i mindst 1% af tumorcellerne i 57% af tilfældene. Omtrent den samme andel (92 af 178, 52%) viste sig at være positiv for p16 som en surrogatmarkør for HPV-infektion. Selvom OS muligvis var større for patienter behandlet med nivolumab, hvis tumorer udtrykte PD-L1 og/eller p16, var interaktionerne ikke signifikante og blev ikke korrigeret for flere sammenligninger. Det skal dog bemærkes, at i den præspecificerede sonderende analyse kun blev udført på en del af befolkningen, der var indskrevet i undersøgelsen. Den vigtigste ulempe ved dette specifikke problem er den lave cut-off, der anvendes til PD-L1-valg (kun 1% vs. <1%) tillader ikke god patientvalg.

i den tilbagevendende og metastatiske indstilling repræsenterer livskvalitet og sikkerhedsprofilen for behandlingen fortsat et primært mål, der skal forfølges for enhver kræftbehandling. I forsøget viste forfatterne, at nivolumab var forbundet med færre toksiske virkninger af grad 3 eller 4 end SOC (13, 1% mod 35, 1%). I nivolumab-gruppen var de hyppigste bivirkninger af enhver grad træthed, kvalme, udslæt, nedsat appetit og kløe. Pneumonitis blev observeret hos 2, 1% af patienterne behandlet med nivolumab. To behandlingsrelaterede dødsfald blev rapporteret i nivolumab-gruppen, og en patient i SOC-gruppen døde af en behandlingsrelateret lungeinfektion. Dataene om livskvalitet tyder på, at nivolumab har en bedre effekt end kemoterapi, selvom antallet af patienter, der besvarede spørgeskemaerne, var meget lille. Derfor kræver disse oplysninger yderligere objektiv bekræftelse på en meget større kohorte og en længere observationstid mere end de 15 uger, der er beskrevet i Checkmate 141.på baggrund af disse resultater er nivolumab godkendt af Food and Drug Administration (FDA) og Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) til patienter med sygdomsprogression på eller efter en platinbaseret behandling . Resultaterne af forsøget har objektivt bestemt et gennembrud i behandlingen af den ildfaste platinpatient; forbedringen af overlevelse tilbyder for første gang en yderligere gyldig terapeutisk mulighed i denne indstilling med en dårlig prognose.