Hvad er CHD8?
placeret på den lange arm af kromosom 14 i position 11,2 CHD8 hører til chromodomain-helicase-DNA-bindingsproteinfamilien. CHD8 koder for en ATP-afhængig kromatin-remodelleringsfaktor, der binder sig til Kurt-catenin og negativt regulerer vnt-signalering. CHD8 regulerer ekspressionen af et netværk af gener, herunder andre autismerisikogener, og kan spille en vigtig rolle i fostrets hjerneudvikling.1,2,3 CHD8 udtrykkes bredt i hele den voksne hjerne, men dens udtryk synes at være højest i den tidlige prænatale periode med menneskelig udvikling.
relevans for autisme:
CHD8 er blandt hundredvis af gener, der bidrager til autisme. Den betydelige genetiske heterogenitet af denne lidelse har, historisk, gjorde det vanskeligt at implicere individuelle gener i autismetiologi ved hjælp af traditionelle tilgange til genopdagelse, men næste generations sekventeringsteknologier er begyndt at afsløre noget af autismens genetiske kompleksitet. Brugen af heleksomsekventering med store autismekohorter har muliggjort påvisning af meget små, sjældne ændringer i ‘høj-tillid’ risikogener for autisme. CHD8 har vist sig som en førende kandidat gen for autisme risiko i flere skelsættende genetiske forskningsundersøgelser. Eksomsekventering af 209 børn med autisme fra Simons Simplekssamling (SSC) af O ‘ Roak et al. afslørede tilbagevendende tab af funktionsmutationer (LOF) i kun to gener, hvoraf den ene var CHD8.4 i en samtidig undersøgelse, Talkovski et al. sekventerede afbalancerede kromosomale abnormiteter (BCAs) i en gruppe individer med neuroudviklingsforstyrrelser og fandt en enkelt forstyrrelse af CHD8 hos en person diagnosticeret med autisme.5 ved anvendelse af en modificeret molekylær inversion probe (MIP) strategi, o ‘ Roak et al. målrettede 44 kandidatgener hos 2.446 personer med autisme fra SSC og fandt otte personer med tilbagevendende trunkerende mutationer i CHD8.6 Samlet set blev 0,35% af SSC-deltagerne fundet at have en mutation i CHD8. Disse forskningsundersøgelser gav betydelige beviser for, at CHD8-mutationer er involveret i autismerisiko.fireogtyve gener opfylder i øjeblikket sfari-Genkriterier for et autismerisikogen med høj tillid. Forskning vurderer, at sandsynlige genforstyrrende mutationer (LGD), herunder CHD8, tegner sig for omkring 10 procent af tilfælde af autisme.
CHD8 fænotype:
for bedre at forstå det komplicerede forhold mellem autisme klinisk fænotype og genotype er der foreslået nye tilgange til at studere autismegenetik. En sådan metode er en “genotype-første” tilgang, hvor individer identificeres baseret på specifikke genmutationer og genkontakteres til omfattende fænotypebestemmelse i klinikken. Anvendelse af denne metode til autisme i et forsøg på at afgøre, om CHD8 repræsenterer en specifik genetisk undertype af autisme, Bernier og kolleger resekventerede CHD8 hos 3.730 børn med autisme eller udviklingsforsinkelse og identificerede 15 uafhængige afkortningsmutationer. Størstedelen af disse mutationer (13/15) var de novo, og der blev ikke observeret nogen forstyrrende mutationer i en stor kontrolgruppe af upåvirkede søskende. Otte forsøgspersoner blev efterfølgende genkontakteret og deltog i en omfattende, struktureret karakteriseringsundersøgelse.
Data fra denne gruppe blev kombineret med information fra kliniske rapporter om syv tidligere forsøgspersoner. En klar fænotypisk profil fremkom fra undersøgelsen af denne kohorte. Tretten af de 15 personer (87 procent) opfyldte strenge diagnostiske kriterier for autisme. Otteogtreds procent af individer havde makrocephaly, en hastighed, der var signifikant større end den, der blev fundet hos SSC-deltagere uden mutationer i CHD8. Hovedomkredshastighedsdata indikerede tidlig orbitalhovedvækst i de første to måneder efter fødslen, med vedvarende stor hovedvækst ved eller over den 97.percentil gennem den tidlige barndom. Der blev også observeret markant lignende og tydelige ansigtstræk, herunder en fremtrædende pande, brede øjne, bred næse med fuld næsespids og spids hage. Størstedelen (80 procent) af forsøgspersonerne rapporterede gastrointestinale problemer, primært signifikant forstoppelse. Søvnproblemer, især problemer med at falde i søvn, blev også ofte rapporteret. Kognitiv svækkelse var tydelig, men varierede meget, hvor nogle individer faldt inden for det normale interval. Ni patienter præsenterede med samtidig forekommende intellektuel handicap.
dyreforsøg understøtter også en fælles fænotype for forstyrrende mutationer i CHD8. Både sebrafisk og musemodeller sammenfatter aspekter af den humane fænotype. Mus med mutationer til CHD8 er til stede med makrocephaly og kraniofaciale abnormiteter såvel som indlærings-og hukommelsesunderskud.7,8,9 nogle undersøgelser har vist, at disse mutante mus demonstrerer autismelignende adfærdsmæssige egenskaber, der inkluderer angst, gentagen adfærd og milde forskelle i social adfærd. Andre musestudier har ikke identificeret de samme sociale svækkelser, hvilket kunne afspejle forskelle i studiemetoden. Morfant sebrafisk Udvikler makrocephaly og har problemer med GI-motilitet, svarende til problemerne med forstoppelse, der findes hos mennesker med forstyrrelser i CHD8.
fremtidigt arbejde, der fortsætter med at definere genetiske undertyper af autisme ved at binde kliniske fænotyper til specifikke genetiske etiologier, vil hjælpe med at forfine autismespektret og vil give mulighed for målretning af behandlinger og terapier.
