epigenetiske risikofaktorer for Autismesymptomer
Guinchat et al. (2012b) advarede om, at det ikke var klart, om prenatal, perinatal og neonatal miljørisici var “kausal eller spiller en sekundær rolle i udformningen af klinisk ekspression hos personer med genetisk sårbarhed” (s. 288). Ethvert signal, der påvirker ekspressionen eller virkningen af et gen, er en gen–miljøinteraktion. Epigenetiske processer er specifikke mekanismer, der regulerer miljøeksponering, og gennem hvilke miljøfaktorer kan udøve livslang eller endda tværgenerationseffekter på genekspression. Bevis for dysregulering af epigenetiske processer i autisme har akkumuleret (Fradin et al., 2010; Grafodatskaya et al., 2010; Kopsida et al., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, & Hu, 2010).
epigenetik er modifikationen af kromatin, som er genomisk DNA med associerede proteiner, stort set histoner. Kromatin former DNA ‘et, så det passer ind i cellens kerne, og strukturerer DNA’ et til replikation og til kontrol af genekspression. Miljøeffekter og effekter inden for celler ændrer kromatin, hvilket efterlader epigenetiske ændringer, kaldet epigenetiske mærker. Modifikation finder sted gennem tre kerneprocesser: virkningen af histonproteiner, DNA-methylering og chromatin remodeling. Histoner giver strukturelle spoler, som DNA snor sig rundt, og histoner påvirker methylering. Methylering er tilsætningen af en methyl (CH3) gruppe til et cytosinmolekyle i et gen, hvilket forårsager genets undertrykkelse, også kaldet lyddæmpning. Kromatinomdannelse bevæger nukleosomer på DNA ‘ et, hvorved proteintranskriptionsfaktorer kan transkribere DNA-regioner, der tidligere er blokeret.
en persons epigenom kan tegne sig for betydelig fænotypisk variation. Epigenetiske mekanismer inkluderer: imprinting, hvor en forældres allel styrer genekspression; h-inaktivering af en af de to kopier af H-kromosomet; genhæmning, hvor histon modifikation slukker et gen; og mange andre mekanismer samt. Turner (2011) opsummerede, at “histonmodifikationer ligger i hjertet af mekanismer, hvormed en række funktionelt signifikante proteiner og proteinkomplekser er målrettet mod eller udelukket fra specifikke regioner i genomet. Disse inkluderer transkriptionsfaktorer, kromatinmodificerende stoffer, komplekserne, der methylerer DNA eller kromatinomformere, der omplacerer nukleosomer langs DNA-strengen” (s. 2033). Derudover antog Jessen og Auger (2011), at kønsforskelle i “epigenetiske faktorer ikke kun bidrager til seksuel differentiering af hjernen og social adfærd, men at de kan give seksuelt dimorf risiko og modstandsdygtighed for at udvikle neurologiske og psykiske lidelser senere i livet” (s. 857).
Grafodatskaya et al. (2010) gennemgik epigenetiske faktorer i autisme og organiserede dem i fire grupper. Den første gruppe omfattede epigenetiske syndromer med øget risiko for autisme. Disse omfattede tre syndromer, der forårsager makrocephaly, PTEN, Sotos syndrom og Beckmedemann syndrom, såvel som Rett syndrom, skrøbeligt KS syndrom, Angelman syndrom, Prader-Vili syndrom, Turners syndrom og CHARGE syndrom forårsaget af en mutation i CHD7-genet, der menes at have en epigenetisk rolle i ombygning af kromatin.
de epigenetiske syndromer grupperet af Grafodatskaya et al. (2010) repræsenterede forskellige typer epigenetiske processer. For eksempel skyldes Rett syndrom en mutation i MECP2-genet. Genet producerer Methyl-CpG bindende protein 2, et protein, der regulerer epigenetisk kontrol, og er nødvendig for neuronal modning og synaptogenese. Mangel på MECP2-proteinet resulterer i unormalt strukturerede neuroner, og fordi det forårsager en overfrigivelse af neurotransmitteren glutamat, har en neurotoksisk virkning på mikroglia, immunsystemets beskyttende celler i hjernen (De Leon-Guerrero et al., 2011). En ændring i FMR1-genet giver øget modtagelighed for methylering og deraf følgende lyddæmpning af FMR1-genet. Angelman syndrom og Prader-Vili syndrom involverer endnu en epigenetisk proces: imprinting.
vi arver vores 20.000-22.000 gener i par. Hvert par indeholder vores mors variant af genet, kaldet moderens allel, og vores fars variant, Faderens allel. For nogle gener udtrykkes kun den moderlige allel eller den faderlige allel, og den anden allel tavses ved prægning. På nuværende tidspunkt er næsten 100 humane gener blevet identificeret som viser præget ekspression (Barlav, 2011). De fleste prægede gener forekommer i klynger i et kromosomalt domæne reguleret af et prægningscenter, der styrer aktivering af maternelle versus faderlige kromosomregioner. Det vigtigste er, at mange proteiner produceret af prægede gener regulerer hjernens udvikling.
Angelman syndrom tegner sig for nogle tilfælde af autisme. Det skyldes tab af funktion af det maternelt prægede UBE3A-gen, et gen, hvor faderallelen normalt tavles. Dette tab kan forekomme som et resultat af punktmutationer i genet eller af deletionen af det maternelt arvede kromosom 15k11–13–område eller af mutationer inden for et specialiseret prægningscenter i genklyngen inden for 15k11-13-regionen. Prader-Vili syndrom, et andet epigenetisk syndrom, der kan producere autismesymptomer, skyldes tabet af ekspression af et eller flere paternalt udtrykte gener i samme kromosomale region, 15k11–13.kvartal.
den anden gruppe Grafodatskaya et al. (2010) defineret var syndromisk autisme knyttet til gener eller genomiske regioner reguleret af epigenetiske mærker. Denne gruppe omfattede gener i den kromosomale duplikering af region 15k11-13, såsom UBE3A, SNRPN og NDN. I modsætning til deletion af region 15k11–13 og tab af funktionen af UBE3A genet i Angelman syndrom, duplikering af region 15k11-13 producerer ikke Angelman syndrom eller Prader-Vili syndrom. Imidlertid er 85% af personer med denne kromosomale dobbeltarbejde blevet diagnosticeret med autisme. Grafodatskaya et al. (2010) gennemgik den omfattende variation i fænotypen af 15k11–13 duplikationer. Ud over autismesymptomer omfattede variabiliteten i denne fænotype en række kognitive svækkelser, angst, raserianfald, hyperaktivitet, motoriske forsinkelser, anfald og dysmorfe ansigtsegenskaber såvel som sociale og sproglige underskud.
Grafodatskaya et al. (2010) definerede den tredje gruppe som idiopatisk autisme knyttet til epigenetisk regulerede gener eller genomiske regioner eller gener, der tjente epigenetisk regulering. Denne gruppe omfattede folatmetabolismegener, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT og RFC og de epigenetisk regulerede gener RELN, BDNF og OKSTR. Denne tredje gruppe omfattede også et præget gen DLKS6.1 på den lange arm af kromosom 7 og en uniparental maternel disomi på kromosom 1. Uniparental disomi opstår, når begge kopier af et kromosomalt par er fra en forælder og kan forårsage uordnet udvikling ved at forstyrre imprinting eller ved at tillade recessive genmutationer at blive udtrykt.
to eksempler på denne tredje gruppe er OKSTR-og RELN-generne. En af de mest almindelige årsager til autisme er autisme. RELN-genet har en tilknyttet region, og genet sammen med den tilknyttede region kaldes den lange allelvariant af RELN-genet. Den lange allel er i stand til epigenetisk at undertrykke genekspression og er fundet i forbindelse med autisme. RELN-proteinet er kritisk for neuronmigration og synapsdannelse i store dele af hjernen.
den fjerde gruppe Grafodatskaya et al. (2010) defineret som epigenetiske risikofaktorer for autisme omfattede behandlinger, der ændrede epigenetiske mærker. Disse omfattede ova-induktionsprocessen involveret i assisteret reproduktion og valproat, et lægemiddel administreret til behandling af anfald, migrænehovedpine og maniske eller blandede episoder forbundet med bipolar lidelse. Processen med at inducere ægløsning i assisteret reproduktion har været forbundet med en øget risiko for to prægningsforstyrrelser—Beckmed-Viedemann syndrom og Angelman syndrom—samt en stigning i risikoen for autismesymptomer. Det er påvist, at valproat ændrer folatmetabolismen og interfererer med histonfunktioner. Epigenetiske ændringer forårsaget af valproat taget af en mor under graviditet forårsager ugunstige resultater såsom spina bifida, hjertefejl, kraniofaciale abnormiteter, skelet-og lemdefekter, dysmorfe træk, nedsat intrauterin vækst, intellektuel handicap og autismesymptomer.
ud over de epigenetiske faktorer gennemgået af Grafodatskaya et al. (2010), der er andre fund for og teorier om epigenetiske faktorer i autisme. Bevis for mulige epigenetiske faktorer blev rapporteret af Fradin et al. (2010). Forskerne gennemførte en genom-dækkende koblingsscanning på udkig efter oprindelsesforældreeffekter ved hjælp af 16.311 SNP ‘ er i to familieprøver: Autism Genetic Resource udveksling og National Institute of Mental Health autism repository. Forskerne fandt en betydelig oprindelsesforælder for kromosomer 4, 15 og 20. Fradin et al. (2010) bemærkede, at det stærkeste kandidatgen på kromosom 4 var ur, et gen, der koder for et protein, der regulerer døgnrytme. De stærkeste kandidatgener for kromosom 15 var RASGRF1, et gen bundet til hukommelse og NRG4, neuregulin 4 og CHRNA3/B4, kolinerge receptor såvel som MTHFS, et gen involveret i regulering af DNA-methylering og dermed vigtigt for epigenetiske mekanismer. Det stærkeste kandidatgen for kromosom 20 var SNPH, syntaphiliyn-gen, der producerer et protein, der bidrager til udviklingen af synaptisk behandling af neurotransmittere. Fradin et al. (2010) fandt også beviser, der tyder på yderligere forældrespecifikke koblingsregioner på kromosomer 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, og 21. Fradin et al. (2010) konkluderede, at på grund af “den potentielle rolle for prægning og andre epigenetiske mekanismer i neuropsykiatriske lidelser såsom autisme er de identificerede regioner gode kandidater til vurdering af funktionelle varianter og deres forhold til epigenetiske mærker såsom methyleringsstatus på faderlig og moderlig DNA” (s. 6).
yderligere beviser for epigenetiske faktorer kom fra forskningen fra Nguyen et al. (2010), der foreslog, at epigenetiske reguleringsmekanismer var vigtige i autismens patofysiologi. Nguyen et al. (2010) gennemførte neuropatologiske analyser fra postmortem vævsarrays fra Autism Tissue Program i San Diego, Californien. Forskerne fandt nedsat ekspression af to proteiner, RORA og BCL-2, i cerebellum og frontalbarkvæv, og bemærkede, at ekspressionen af begge proteiner kunne have været nedreguleret ved afvigende methylering. BCL – 2 er vigtig for celleoverlevelse, og tidligere undersøgelser havde rapporteret en 30% reduktion af BCL-2-protein i parietalloberne og overlegen frontalbark hos mænd med autisme. Rora-proteinet har mange funktioner, herunder regulering af overlevelse og differentiering af Purkinje-celler og regulering af udviklingen af lillehjernen.
flere teorier om en epigenetisk årsag til autisme er blevet foreslået. Nguyen et al. (2010) konkluderede, at epigenetiske mekanismer i autisme bør undersøges, fordi epigenetiske “modifikationer kan påvirkes af eksponering for biologiske modulatorer og miljøfaktorer … mellem genotype og indre eller ydre faktorer, der bidrager til ASDs” (s. 3049). Rogaev (2012) antog, at genetisk–epigenomiske interaktioner (GEI) sandsynligvis var årsager til schisofreni og autisme. Rogaev (2012) hævdede, at ændringer i programmerede epigenomiske transformationer under udvikling eller miljøinducerede ændringer i epigenomiske processer ville ændre genomiske regioner, der var målene for de epigenomiske processer, hvilket resulterede i ændret genetisk transkription. Kopsida et al. (2011) bemærkede, at “miljøinducerede ændringer i epigenomiske processer” kan være forårsaget af en moderlig diæt, der mangler folsyre, vitamin B12 og cholin. Manglen på disse diætelementer kan forstyrre de epigenetiske processer af DNA-methylering og histonmodifikation og dermed forringe genfunktionen, hvilket fører til ændret føtal hjernevækst og udvikling. Som beskrevet ovenfor i diskussionen af prænatale faktorer, Schmidt et al. (2011) rapporterede, at mødre til børn med autisme var mindre tilbøjelige til at have taget prænatale vitaminer før og under graviditeten end mødre til typisk udviklende børn. Schmidt et al. (2011) fandt signifikante interaktioner for to genvarianter og autismerisiko i fravær af prænatale vitaminer.
Kopsida et al. (2011) foreslog en negativ kaskade af begivenheder, hvor en mors diæt, infektioner, stofmisbrug, stress og traumer kan resultere i dysreguleret placentaekspression af en række prægede gener. De dysregulerede prægede gener af moderkagen ville igen forstyrre den normale strøm af ilt, næringsstoffer og hormoner til fosteret, hvilket derefter ville forårsage dysreguleret føtal ekspression af prægede gener og ville således forstyrre de insulinlignende vækstfaktorer. Forstyrrede vækstfaktorer ville resultere i føtal vækstbegrænsning, hvilket igen ville resultere i autisme.
i en anden teori om epigenetisk kausalitet for autisme teoretiserede Ploeger, Raijmakers, van der Maas og Galis (2010), at autisme var resultatet af en enkelt mutation eller miljøforstyrrelse “under tidlig organogenese, det embryonale stadium fra dag 20 til dag 40 efter befrugtning” (s. 605). De hævdede, at interaktiviteten mellem kropsdele i denne embryonale periode gør embryoet meget sårbart over for udviklingsforstyrrelser. Ploeger et al. (2011) hævdede, at beviser, der forbinder autisme med forskellige hjerneunderskud, større strukturelle anomalier, mindre fysiske anomalier og mange medicinske tilstande, alle understøttede sandsynligheden for det embryonale 20-dages vindue for en fornærmelse, der ville resultere i autismesymptomer.
Ploeger et al. (2011) teoretiserede, at forstyrrelse af den epigenetiske imprintproces sandsynligvis ville være årsagen til fornærmelsen i 20-dages sårbarhedsperioden. De begrundede, at prægede gener er vigtige i neuroudvikling, udtrykkes under tidlig embryogenese, er forbundet med autisme og schisofreni, er stærkt pleiotropiske, kan redegøre for kønsforhold i autisme og kan således være kernekilden til forstyrrelse i denne embryonale periode.
Resume: flere Data er nødvendige for at forstå epigenetiske risikofaktorer
Nogle af de genvarianter, der er identificeret som en risiko for autismesymptomer, er blevet identificeret som epigenetiske funktioner. Disse omfattede PTEN, FMR1, MECP2, OKSTR, RELN, UBE3A, CHD7 og en række andre gener. I kapitel 4, et antal gener, der ikke har vist sig at have epigenetisk funktion, men som er blevet identificeret som årsag til autismesymptomer, blev skitseret. Disse omfattede CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, RÆV1, GRIK2, RÆV2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, MET, AVPR1A og ITGB3. Det betydelige bevis for gener, der er årsag til autismesymptomer, der ikke har nogen epigenetisk funktion, antyder, at de epigenetiske imprintingsteorier om autisme foreslået af Kopsida et al. (2011), Ploeger et al. (2011), og andre vil ikke være i stand til at redegøre for de fleste tilfælde af autisme.
betydningen af epigenetiske risikofaktorer i autisme kan være tydeligst for folatmetabolismegener, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC og CBS. Folat, et B-vitamin, er afgørende for fostrets udvikling og skal leveres af moderen. Schmidt et al. (2011) rapporterede en sammenhæng mellem autismerisiko, moderens manglende evne til at tage vitaminer før og under graviditeten og tre varianter af folatmetabolismegener. Blandt de mødre, der ikke havde taget vitaminer, var der en øget 4.5 risikorate for autisme hos børn af mødre med en MTHFR-variant, en øget 2,6 risikorate for autisme hos børn af mødre med en CBS-variant og en øget 7,2 risikorate for autisme hos børn med en COMT-variant. Dette bevis viste signifikante årsagsforbindelser mellem miljøet—tilstedeværelsen eller fraværet af folat—og varianter af gener MTHFR, COMT og CBS med epigenetiske funktioner. Dette bevis antydede også, at der kunne være andre sådanne epigenetiske risiko–gen-miljø-interaktioner, der kan være årsag til autismesymptomer.
kompleksiteten af de epigenetiske funktioner i MECP2-genproteinet afslører behovet for mere viden om epigenetiske geneffekter i hjernen. Guy, Cheval, Selfridge og Bird (2011) bemærkede, at effekten af MECP2-mangel på hjernen “er dårligt forstået i mange henseender og er genstand for intens forskning” (s. 633). Guy et al. (2011) rapporterede, at resultaterne tyder på, at MeCP2 har globale virkninger på alt kromatin, og de identificerede mange proteinpartnere for MeCP2: HP1, mSin3a, CSKI, YY1, Atrk, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9 og MTase. Forskerne udtalte, at MeCP2 engagerer sine proteinpartnere i mange afgørende epigenetiske handlinger, herunder ændring af histonfunktion og lyddæmpende gener. De tilbød også beviser, der tyder på, at hjernen på trods af fraværet af MeCP2-protein udvikler sig normalt. Bivirkninger af fraværet af MECP2-protein forekommer senere, når fraværet forstyrrer synaptogenese og neuronfunktioner (Guy et al., 2011).
i betragtning af at kompleksiteten af MECP2-forstyrrelse lige er begyndt at blive forstået, er det klart, at der ikke er tilstrækkelig dokumentation for virkningerne af forstyrrelsen af epigenetiske processer i føtal hjerneudvikling på nuværende tidspunkt til at udvikle en meningsfuld fortælling om den epigenetiske årsagssammenhæng for autisme.
