Cushman gjorde sit første professionelle udseende i en alder af atten den 8.April 1835 på Boston ‘ s Tremont Theatre. Hun gik derefter til Orleans, hvor hun optrådte med succes i en sæson, hvorefter hun vendte tilbage til Ny York City for at handle under kontrakt med bueskydning Teater. Hun scorede rave anmeldelser i Albany, Ny York for hendes skildring af Lady Macbeth.
i 1839 blev hendes yngre søster Susan Cushman skuespillerinde, og i en alder af 14 havde hun gift med Nelson Merriman. Hendes mand forlod hende, da hun var gravid, og Charlotte plejede sin søster. De to søstre blev berømte for at spille Romeo og Juliet sammen, med Charlotte spiller Romeo og Susan spiller Juliet.i 1843 blev Cushman involveret romantisk med Rosalie Sully, datter af kunstneren Thomas Sully. I 1844 var romantikken afsluttet. Hun begyndte at rejse til udlandet, handler i teater, og Sully døde kort derefter. Hun var også meget tæt på forfatteren Anne Hampton brygger omkring 1844, men socialt pres fra brygger bror betød, at de måtte skille sig. Brygger mindede om deres idylliske tid sammen i breve i 1849. Hun efterlod til sidst et portræt af Cushman af Thomas Sully som en arv til Library of Philadelphia.
i 1848 mødte Cushman journalist, forfatter og deltids skuespillerinde Matilda Hays. De to kvinder blev nære venner, og efter kort tid og lidt korrespondance, de blev involveret i en affære. I de næste ti år ville de to Være sammen næsten konstant. De blev kendt for at klæde sig ens, og i Europa blev offentligt kendt som et par.
i 1849 vendte Cushman tilbage til USA og havde i 1852 besluttet at trække sig tilbage fra scenen. Hun tog Ophold hos Hays i Rom, Italien. De begyndte at bo i et amerikansk udstationeret samfund der, består hovedsagelig af de mange lesbiske kunstnere og billedhuggere af tiden. Cushman brugte sin berømmelse til at promovere værker af afroamerikansk/indiansk billedhugger Edmonia Levis, der var blevet en nær ven, og hvis arbejde Cushman meget beundrede.i 1854 forlod Hays Cushman for billedhuggeren Harriet Hosmer, der lancerede en række misundelige interaktioner mellem de tre kvinder. Hays vendte til sidst tilbage for at bo hos Cushman, men spændingerne mellem hende og Cushman ville aldrig blive repareret. I slutningen af 1857 var Cushman hemmeligt involveret i billedhuggeren Emma Stebbins. En nat, mens Cushman skrev en note, Hays gik ind på hende. Mistanke om, at noten var til Stebbins, krævede Hays at se det. Selvom Cushman fastholdt, at noten ikke var til Stebbins, nægtede hun at vise det til Hays. Det skænderi, der fulgte, var eksplosivt. Hays blev rasende og begyndte at jagte Cushman rundt i huset og bankede hende med næverne ved enhver lejlighed. Forholdet sluttede straks, og Hays flyttede ud. Hun sagsøgte derefter Cushman og sagde i sin påstand, at hun havde ofret sin egen karriere for at støtte Cushmans karriere og derfor skyldtes en vis betaling. Cushman betalte hende et ukendt beløb, og de to kvinder skiltes for evigt.
Emma Stebbins flyttede ind hos Cushman kort efter sammenbruddet. Cushman rejste til Amerika for en kort tur et par måneder senere. Selvom Cushman fastholdt, at hun var helliget Stebbins, hun blev involveret med en anden kvinde ikke længe efter hendes forhold til Stebbins begyndte. Cushman mødte en 18-årig skuespillerinde, Emma krage, datter af Vejmand krage, og faldt for hende. De to kvinder begyndte en affære, og Cushman kaldte hende ofte “min lille elsker”.
før hendes afgang til Italien tilbød Cushman en afskedsforestilling i Hamlets titelrolle. Plakaten, der reklamerer for hendes udseende, beskriver hende som”en dame, der universelt anerkendes som den største levende tragiske skuespillerinde”.
da Cushman vendte tilbage til Italien, fulgte krage. Ikke længe efter ankomsten til Italien tiltrak krage opmærksomheden fra Cushmans nevø, Ned Cushman. I April 1861 blev Ned Cushman og Emma gift.
hun var venner med kunstnere, forfattere og politikere; da hun kom til USA, D. C. i 1860 ‘ erne blev hun ofte hjemme hos statssekretær Vilhelm SEAD, som hun var meget nære venner med. I juli 1861 præsenterede han hende for præsident Abraham Lincoln, der fortalte hende, at Macbeth var hans foretrukne Shakespeare-spil, og at han håbede en dag at se hende i rollen som Lady Macbeth. I 1863 vendte hun igen tilbage til USA og optrådte ved flere lejligheder til fordel for Sanitærkommissionen. Lincoln så hende optræde i Macbeth i Oktober på Grovers teater med sin familie. I løbet af de sidste seks år af hendes liv udviklede Cushman en bemærkelsesværdig evne som en dramatisk læser, der gav scener fra Shakespeare, balladepoesi, dialektdigte og humoristiske stykker med en succes, der ikke var mindre besluttet end hendes tidligere dramatiske triumfer. I 1871, efter en bopæl i Europa, genoptog hun sin karriere i USA som læser, udover at opfylde flere dramatiske engagementer.
hendes farvel udseende blev annonceret mindst syv gange i så mange forskellige år. Hendes sidste optræden var på Booth ‘ s theatre, hvor hun spillede rollen som Lady Macbeth. Hun tog et lignende demonstrativt farvel i samme karakter i Philadelphia og andre byer, og hendes karriere lukkede i Boston på Globe Theatre den 15.maj 1875. Efter en læsetur til Rochester, Buffalo, og Syracuse, hun trak sig tilbage med en stor formue til sin villa i Nyhavn, hvor hun blev beslaglagt med sin sidste sygdom. I oktober tog hun til Boston og placerede sig under medicinsk behandling.
