i 1838, skønt endnu ikke en erfaren flådelinjeofficer, var han erfaren i nautisk undersøgelsesarbejde og arbejdede med civile forskere. På denne baggrund fik han kommandoen over regeringen, der udforskede ekspeditionen “… med det formål at udforske og undersøge det sydlige Ocean,… samt at bestemme eksistensen af alle tvivlsomme øer og stimer, som at opdage, og præcist fastsætte, placeringen af dem, der i eller nær sporet af vores fartøjer i dette kvartal, og har undgået observation af videnskabelige navigatører.”Den amerikanske Efterforskningsskvadron blev godkendt ved kongresloven den 18.maj 1836.

Udforskningsekspeditionen, almindeligvis kendt som “Vilke-ekspeditionen”, omfattede naturforskere, botanikere, en mineralog, konservatorer, kunstnere og en filolog, og den blev båret af USS Vincennes (780 tons) og USS Peacock (650 tons), briggen USS marsvin (230 tons), butiksskibet USS Relief og to skonnerter, USS Sea Gull (110 tons) og USS Flying Fish (96 tons).afgang fra Hampton Roads den 18. August 1838 stoppede ekspeditionen ved Madeira-øerne og Rio de Janeiro; besøgte Tierra del Fuego, Chile, Peru, Tuamotu-skærgården, Samoa og det nye Sydval; fra Sydney sejlede ind i Antarktis Ocean i December 1839 og rapporterede opdagelsen “af et Antarktis kontinent vest for Balleny Islands”, hvoraf det så kysten den 25.Januar 1840. Efter at have kortlagt 1500 miles af Antarktis kystlinje besøgte ekspeditionen Fiji og Øerne. I Fiji kidnappede ekspeditionen chefen Ro Veidovi og anklagede ham for mordet på en besætning af amerikanske hvalfangere. Og i Juli 1840 blev to søfolk, hvoraf den ene var hans nevø, Midshipman Henry, dræbt under byttehandel for mad på Fijis Malolo Island. Hans gengældelse var hurtig og hård. Ifølge en gammel mand på Malolo Island blev næsten 80 fijianere dræbt i hændelsen.fra December 1840 til marts 1841 beskæftigede han hundreder af indfødte portører og mange af hans mænd til at trække et pendul til toppen af Mauna Loa for at måle tyngdekraften. I stedet for at bruge det eksisterende spor, han flammede sin egen vej og tog meget længere tid, end han forventede. Forholdene på bjerget mindede ham om Antarktis. Mange af hans besætning LED sneblindhed, højdesyge og fodskader fra at bære deres sko ud.

han udforskede Nordamerikas vestkyst, herunder Juan de Fuca-strædet, Puget Sound, Columbia-floden, San Francisco-bugten og Sacramento-floden, i 1841.han holdt den første amerikanske uafhængighedsdag i Dupont den 5.juli 1841.USA ‘ s Ekspeditionsrejse gik gennem Ellice-øerne og besøgte Funafuti, Nukufetau og Vaitupu i 1841. Ekspeditionen vendte tilbage via Filippinerne, Sulu Archipelago, Borneo, Singapore, Polynesien og Kap Det Gode Håb og nåede frem til Ny York den 10.juni 1842.efter at have omringet kloden fuldstændigt (hans var den sidste all-sail flådemission, der gjorde det), havde han logget omkring 87.000 miles og mistet to skibe og 28 mand. Da han vendte tilbage for tabet af et af hans skibe på Columbia River bar, for den regelmæssige mishandling af hans underordnede officerer og for overdreven straf for hans søfolk. Et stort vidne mod ham var skibslæge Charles Guillou.Han blev frikendt på alle anklager undtagen ulovligt at straffe mænd i sin eskadrille. I kort tid var han knyttet til Kystundersøgelsen, men fra 1844 til 1861 var han hovedsageligt engageret i at forberede ekspeditionens rapport.

hans fortælling om USA udforske ekspedition (5 bind og et atlas) blev offentliggjort i 1844. Han redigerede ekspeditionens videnskabelige rapporter (19 bind og 11 atlaser, 1844-1874) og var forfatter til Vol. Meteorologi og Vol. (Hydrografi).Alfred Thomas Agate, gravør og illustrator, var den udpegede portræt og botaniske kunstner af ekspeditionen. Hans arbejde blev brugt til at illustrere fortællingen om USA udforske ekspedition.

fortællingen indeholder meget interessant materiale om manerer, skikke, politiske og økonomiske forhold mange steder så lidt kendt. 1841 kort over Oregon Territory forud dateret John Charles Fremonts første Oregon Trail pathfinder ekspedition styret af Kit Carson i løbet af 1842.

andre værdifulde bidrag var de tre rapporter fra James Dana om Dyrehytter (1846), Geologi (1849) og Crustacea (1852-1854). Desuden dannede prøver og artefakter, der blev bragt tilbage af ekspeditionsforskere, i sidste ende grundlaget for Smithsonian Institution collection. Ud over mange kortere artikler og rapporter offentliggjorde han de store videnskabelige værker Vestamerika, herunder Californien og Oregon i 1849 og rejse rundt i verden: omfavne de vigtigste begivenheder i fortællingen om De Forenede Stater udforske ekspedition i et bind: illustreret med hundrede og otteoghalvfjerds graveringer på træ i 1849 og Vindteori i 1856.