introduktion

Chagas sygdom (CD) (Amerikansk trypanosomiasis) genereres af den enkleste parasit Trypanosoma Crusi (T. Crusi) og overføres af reduviid bug i Latinamerika: den blev opdaget og beskrevet af den brasilianske læge Carlos Chagas i 1909. CD er blevet betragtet som en forsømt sygdom og et folkesundhedsproblem uden hidtil tilgængelige vacciner og kun få antiparasitiske lægemidler; det påvirker primært lavindkomstpopulationer og er en væsentlig årsag til kronisk sygelighed og dødelighed.

Epidemiologi

cirka 8-12 millioner mennesker er inficeret med T. Mindst 120 millioner er i fare fra CD og 300,000 nye sager rapporteres hvert år. Skøn over antallet af årlige dødsfald er omkring 50.000. Af disse er 60% relateret til pludselig hjertedød (SCD), 25% til hjertesvigt og 15% til slagtilfælde . CD er en væsentlig årsag til hjertesygdomme og hjerte-kar-relaterede dødsfald i områder, hvor det er endemisk.

Europa er i øjeblikket vært for store populationer af migranter, der anslås at tegne sig for 8.7% af den samlede europæiske befolkning i 2010. En systematisk gennemgang viser, at 4,2% af de latinamerikanske personer, der bor i europæiske lande, generelt er kronisk inficeret med CD. Bolivianske migranter havde den højeste prævalens (18%); tilsvarende udgør migranter fra Paraguay også en høj prævalens (12,7%). Tretten millioner mennesker er migreret fra lande, hvor sygdommen er endemisk til lande som USA, og det anslås, at 0,3-1 million af dem har kronisk T. Imidlertid, disse tal kan endda undervurdere omfanget af CD-byrden uden for Latinamerika, hvor der mangler universelle screeningssystemer, og hvor læger ofte er dårligt uddannet i at genkende sygdommen. På den anden side kræver patienter med CD-kardiomyopati langvarig behandling, herunder medicin og dyre interventionsprocedurer såsom pacemakere, implanterbare cardioverter-defibrillatorer (ICD), ablationer og hjertetransplantation, hvilket pålægger en stor økonomisk byrde.

Transmission

Transmission til mennesker sker ikke direkte gennem blodmelet, men gennem inficeret fæces af Triatominae-insektvektorerne, der deponeres under blodmåltidet, oftest når den bidte person gnider den infektiøse fæces i bidsåret, mens han skraber området . En gang inden for værtsceller reproducerer de sig, hvilket fører til cellelyse og hæmatogen formidling, på hvilket tidspunkt parasitter er synlige på perifert blodudstrygning.

en årsag til nyerhvervede T. Crusi-infektioner er medfødt transmission. Selvom det nøjagtige antal i ikke-endemiske lande er ukendt, anslås det, at 40.000 gravide kvinder og 2.000 nyfødte er inficeret med T. Crusi i Nordamerika . Andre ikke-vektorielle mekanismer inkluderer blodtransfusion, organtransplantation, utilsigtet kontaminering og direkte oral transmission.

patogenese

inokulation efterfølges af en kort inkubationsperiode på en til to uger, hvorefter den akutte fase af sygdommen begynder. Akut infektion er typisk asymptomatisk, hvor kun 5% af tilfældene oplever symptomer, herunder utilpashed og feber, der kan vare fire til otte uger. Død i den akutte fase er sjælden (<1/2.500 infektioner). Derefter går folk ind i den ubestemte fase, der er kendetegnet ved kronisk asymptomatisk infektion; denne fase involverer balance mellem vært og parasit og er uden progressiv værtsskade. Mindst 50% af de inficerede mennesker forbliver i den ubestemte fase for livet og oplever ingen langsigtede problemer. Efter den ubestemte fase vil 20-30% af de inficerede opleve hjerteskader og udvikle kardiovaskulære ændringer. Endelig oplever 15-20% af tilfældene fordøjelsesskader, herunder megaoesophagus og megacolon . Den ubestemte fase diagnosticeres, når der er positive serologiske testresultater, men ingen specifik organisk skade.

patogenesen af hjerteskader forstås ikke fuldstændigt. Mindst fire mulige mekanismer er blevet foreslået: immunmedieret myocardial skade, parasit persistens i hjertevæv med sekundær antigenstimulering, hjerteparasympatisk neuronal affolkning og koronar mikrovaskulære abnormiteter, der forårsager myokardieiskæmi.

flere forfattere har vist, at myocarditis med myocytolyse og reparativ fibrose, kendetegnende for kronisk CD, har karakteristika for en forsinket overfølsomhedsreaktion, hvor de inflammatoriske infiltrater hovedsageligt består af mononukleære celler. Derudover krydsreaktive antistoffer mellem humant hjerte myosin tung kæde og T. Crusi protein B13 findes hyppigere i sera fra chagasiske patienter med manifestationer af kardiomyopati end hos patienter med den ubestemte form. Disse fund sammen med demonstrationen af immunoglobulin og komplementaflejring i myokardvæv udgør førstelinjebevis for involvering af immunmedieret myokardskade .

forekomsten af undersøgelser med anvendelse af immunhistokemi, polymerasekædereaktion og In situ-hybridiseringsmetoder til identifikation af væv T. antigener eller dets genomiske materiale har fornyet fokus på en patogenetisk rolle for myokardie aggression direkte afhængig af parasit persistens i værtsvæv. Den nøjagtige mekanisme, hvorved parasitisme forårsager vævsskade, er uklar, skønt stimulering af immunresponser, der er målrettet mod parasitten og selvvævet, er den mest sandsynlige årsag til betændelse og myocytolyse .

hjerteparasympatisk neuronal affolkning er blevet korreleret med unormal hjerte autonom pulsregulering, hvilket antyder, at patienter med CD fratages normal hæmmende parasympatisk tone i sinusknuden. Denne autonome ubalance hos chagasiske patienter kunne over tid føre til catecholamin-induceret kardiomyopati . I en undersøgelse af 52 patienter med CD med pacemaker eller ICD fandt vi mere positivt serologisk respons mod 2e-m2MAChR (antistoffet, der genkender den muskariniske acetylcholinreceptor type II) end hos 52 patienter med pacemaker eller ICD uden CD (32,7% vs. 3,8%, p<0,01) .

eksperimentelle og kliniske undersøgelser understøtter stærkt, at strukturelle og funktionelle mikrovaskulære abnormiteter forekommer i CD, muligvis som en konsekvens af den underliggende inflammatoriske proces .

kliniske manifestationer

de mest almindelige hjertekomplikationer ved kronisk CD er dilatation og dysfunktion i venstre ventrikel, aneurisme, kongestiv hjertesvigt, tromboembolisme, ventrikulære arytmier og pludselig hjertedød (SCD). Derudover er abnormiteter i hjerteledningssystemet almindelige på CD.

kronisk hjertesvigt (CHF) vises normalt mindst 20 år efter den oprindelige infektion. Den hyppigste kliniske præsentation er biventrikulær hjertesvigt med overvejende symptomer relateret til alvorlig højere svækkelse af højre ventrikelfunktion (jugular venøs stasis, hepatomegali, ascites og ødem i underekstremiteterne). Patienter klager normalt over svaghed snarere end dyspnø. Nogle patienter klager over brystsmerter, som normalt ligner atypisk angina. På CD er arytmirelaterede symptomer almindelige, herunder hjertebanken, svimmelhed, lipothymi og synkope. Synkope kan skyldes enten takyarytmier eller bradyarytmier .

diagnose

diagnosen af kronisk CD er baseret på serologi til påvisning af immunoglobulin G-antistoffer mod T. Crusi ved anvendelse af mindst to serologiske test af forskellige principper. De mest almindeligt anvendte er en immunosorbentassay (ELISA), indirekte immunofluorescens (IIF) og indirekte hæmagglutination (IHA) .

elektrokardiografiske abnormiteter er almindelige i CD vs. ikke-Chagas kardiomyopati (87,6% vs. 77,7%). De er ofte den første indikator for CD. Højre bundtgrenblok (RBBB) forbundet med venstre anterior hemiblock (LAHB) er den hyppigst fundne abnormitetsændring (>50% af patienterne). RBBB er mere almindelig end andre ikke-Chagas hjertesygdomme (23,2% vs. 3,3%). Atrieflimren (af) er 3,4 gange hyppigere hos chagasiske patienter. Variable kvaliteter af AV-blok beskrives almindeligvis som tegn på dysfunktion af sinusknudepunktet . Venstre bundtgrenblok (LBBB) eller venstre posterior fascicle hemiblock er til stede i et mindretal af tilfældene.

polymorfe ventrikulære ekstrasystoler er almindelige i nærvær af ventrikulær dysfunktion. Ikke-vedvarende ventrikulær takykardi (VT) eller vedvarende VT forekommer normalt i mere avancerede tilfælde . Fremragende prognose i næsten et årti er blevet rapporteret for patienter med et normalt elektrokardiogram .

ekkokardiografi tillader vurdering af regional og global kontraktilitet. Myokardiebeskadigelsen i CD kan manifestere sig som segmentale sammentrækningsdefekter (almindeligvis inferolateral hypokinesis), venstre ventrikulær (LV) dilatation med systolisk dysfunktion og LV-aneurismer. Tilstedeværelsen af LV-aneurismer er en forudsigelse for vægmaleri-trombe og slagtilfælde og kan også være oprindelsen til VT. Tilsvarende er segmental myocardial skade blevet korreleret med vedvarende VT. Det klassiske ekkokardiogram af avanceret Chagas kardiomyopati er stor dilatation, både atrial og ventrikulær, med diffus biventrikulær hypokinesi og ventrikulære aneurismer (påvist i 47-67% af tilfældene) .

de første latinamerikanske retningslinjer for diagnose og behandling af Chagas kardiomyopati har foreslået en klinisk klassificering af kronisk chagasisk kardiomyopati (tabel 1).

tabel 1. Kliniske stadier af kronisk chagasisk kardiomyopati (modificeret fra ref. 7).

Stage	Symptoms
Stage A – Chronic indeterminate	Asymptomatic, no significant alteration on physical examination, electrocardiogram, and chest X-ray
Stage B	Patients with structural heart disease who have never had signs or symptoms of CHF
Stage B1	Presence with structural cardiopathy, evidenced by electrocardiographic or echocardiographic changes, but with normal global ventricular function and neither current nor previous signs and symptoms of CHF
Stage B2	Global ventricular dysfunction (decreased LV ejection fraction) and no signs or symptoms of CHF
Stage C	LV dysfunction and prior or current symptoms of CHF
Stage D	CHF refractory to maximised medical therapy

CHF: chronic heart failure; LV: left ventricular

Prognosis

Chronic chagasic cardiomyopathy is almost always progressive. Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CD as compared to those with other cardiomyopathies. Rassi et al udviklet og valideret en risikoscore til forudsigelse af død hos 424 patienter fulgt i et gennemsnit på 7,9 år; 130 patienter døde. De identificerede seks uafhængige prognostiske faktorer: NYHA klasse III eller IV (5 point), kardiomegali på brystradiografi (5 point), segmental eller global vægbevægelse på ekkokardiografi (3 point), ikke-vedvarende VT på Holter-overvågning (3 point), lav KRS-spænding (2 point) og hankøn (2 point). De definerede tre risikogrupper: lav risiko (0-6 point), mellemrisiko (7 til 11 point) og høj risiko (12 til 20 point). 10-års dødeligheden for disse tre grupper var henholdsvis 10%, 44% og 84%.

behandling

etiologisk behandling

de to antiparasitiske lægemidler, der er tilgængelige til behandling af CD, er. I den akutte fase er disse midler mest effektive, med satser for parasitologisk kur på 60-80%. Behandling anbefales til alle tilfælde af akut reaktiveret, medfødt overført infektion eller utilsigtet forurening, og også for børn op til 18 år med kronisk infektion . I dag betragtes disse tilstande som klasse i-indikationer for etiologisk behandling. Anvendelsen af etiologisk behandling hos chagasiske patienter med en avanceret hjerteform af sygdommen er en klasse III indikation .

i den ubestemte form har den etiologiske behandling ikke-konsensuelle indikationer. På trods af manglen på bevis for, at antiparasitiske Chagas ændrer naturhistorien, anbefales det dog almindeligvis . For nylig blev BENEFIT-forsøget offentliggjort; 2.854 patienter med Chagas kardiomyopati uden alvorlig myokardiebeskadigelse (gennemsnitlig LVEF 54%, NYHA klasse I-II 97%) blev randomiseret til placebo i op til 80 dage og blev fulgt i gennemsnit i 5,4 år. Trypanocidbehandling reducerede ikke signifikant hjerteklinisk forringelse .

behandling af ventrikulær dysfunktion og hjertesvigt

patienter med CHF skal modtage angiotensinkonverterende hæmmere (ACEI) eller angiotensinreceptorblokkere (ARB) og adrenerge betablokkere (BB) for at reducere dødelighed og diuretika og/eller digoksin for at reducere sygelighed.

renin-angiotensin-aldosteronsystemblokade

flere undersøgelser har vist fordelen ved administration af ACEI eller ARB til behandling af patienter med CHF; næsten ingen af disse undersøgelser har imidlertid inkluderet chagasiske patienter. Små undersøgelser har brugt ACEI i Chagas kardiomyopati med færre subrogerede resultater, men ingen har vist ændringer i dødelighed. På den anden side mener mange læger, at patienter med Chagas kardiomyopati ikke tolererer høje doser ACEI. I dag betragtes ACEI/ARB som behandlingsklasse i hos chagasiske patienter med en LVEF <45% . På samme måde er spironolacton eller eplerenon indiceret til chagasiske patienter med en LVEF <35% og NYHA klasse III/IV.

Beta-adrenerg blokade

betablokkere (BBS) er indiceret ved iskæmisk kardiopati og dilateret kardiomyopati med systolisk dysfunktion. Denne behandling er effektiv, øger overlevelsen, reducerer indlæggelser og symptomer og forbedrer livskvaliteten. Effekten af BBs hos chagasiske patienter er imidlertid ikke påvist. BBs er blevet undgået hos patienter med CD på grund af bradyarytmier og AV-blok. Et lille randomiseret placebokontrolleret forsøg med chagasiske patienter viste, at tilføjelsen af BBs til behandling med ACEI og spironolacton er sikker, hæmodynamisk veltolereret og ikke forbundet med symptomatisk bradykardi . En systematisk gennemgang af Cochrane fandt imidlertid beviser af meget lav kvalitet for virkningerne af carvedilol sammenlignet med placebo til behandling af hjertesvigt hos mennesker med CD . På trods af dette er BBs en klasse i indikation hos chagasiske patienter.

andre lægemidler

kombinationen af hydral og nitrat anbefales til behandling af chagasiske patienter med kontraindikation til ACEI eller ARB . Der er ingen undersøgelser, der understøtter denne indikation. Digoksin kan begrundes hos chagasiske patienter med symptomatisk LVEF 45%, især når ventrikelfrekvensen er forhøjet i nærvær af atrieflimren (klasse II a) . Diuretika har samme indikation som i andre årsager til CHF, dybest set hos patienter med tegn og symptomer på overbelastning.

Oral antikoagulation er indiceret hos chagasiske patienter med atrieflimren, vægmaleri eller tidligere emboliske hændelser. Det kardioemboliske iskæmiske slagtilfælde er en vigtig klinisk manifestation af CD. En undersøgelse med 1.043 patienter med CD udviklede en score til forudsigelse af disse hændelser, der tildelte et bestemt antal point til hver af disse kliniske manifestationer, såsom systolisk dysfunktion (2 point), apikal aneurisme (1 point), primær ændring af den ventrikulære repolarisering (1 point) og alder >48 år (1 point). 4-5 point >4%; 3 point 2-4%; 2 point 1-2%, 0-1 point <1%. Baseret på risiko/fordel er oral antikoagulation nyttig hos patienter med 4-5 point .

Cardiac resynchronisation therapy

Cardiac resynchronisation therapy (CRT) er en etableret terapeutisk modalitet for patienter med non-Chagas hjertesygdom med en LVEF< 35%, med passende medicinsk behandling og LBBB med en KRS 150 mseg (klasse i). Bevis for nytten af CRT i CD er begrænset. En undersøgelse analyserede 72 chagasiske patienter i NYHA klasse III eller IV. ved afslutningen af evalueringen var 87,4% af patienterne i NYHA klasse i eller II . Imidlertid er den hyppigst fundne interventrikulære ledningsdysfunktion RBBB alene eller med LAHB, og der er utilstrækkelig dokumentation til at understøtte brugen af CRT hos patienter uden LBBB. På trods af manglen på beviser af høj kvalitet ekstrapoleres indikationerne for CRT i CD fra dem, der anvendes til iskæmi og idiopatisk dilateret kardiomyopati .

behandling af arytmier

bradyarytmier

i nogle latinamerikanske regioner, hvor CD er endemisk, er bradyarrhythmias en hyppig årsag til pacemakerimplantation, forbundet med syg sinus syndrom eller AV-blok. I en tværsnitsundersøgelse af 332 patienter med en pacemaker havde 17,1% anti-T. Crusi-antistoffer, og de chagasiske patienter var yngre (55 mod 60 år) . I dag gælder pacemakerimplantatindikationerne for andre ætiologier for chagasiske patienter .

supraventrikulære takyarytmier

behandlingen af chagasiske patienter med supraventrikulære takyarytmier adskiller sig ikke fra ikke-chagasiske patienter . I venstre ventrikulær dysfunktion anvendes amiodaron ofte, når kateterablation ikke er tilgængelig eller ikke har været effektiv .

ventrikulære takyarytmier

ved symptomatiske ikke-vedvarende ventrikulære takyarytmier (ventrikulær ektopi eller ikke-vedvarende VT) er BBs eller amiodaron i ildfaste tilfælde med venstre ventrikulær dysfunktion nyttige. Ved vedvarende VT er endo-epicardial kateterablation det første valg med eller uden amiodaron og brugen af ICD .

pludselig hjertedød

indtil videre er der ikke offentliggjort noget stort randomiseret klinisk forsøg, der viser effekten af ICD på CD. Ikke desto mindre anbefaler de fleste grupper i sekundær forebyggelse ICD-terapi som en indledende tilgang, muligvis forbundet med brugen af amiodaron .

til primær forebyggelse er informationen dårligere, og som forventet er der ikke udført nogen randomiseret kontrolleret undersøgelse. I den eneste tilgængelige undersøgelse blev 19 chagasiske patienter sammenlignet med 13 ikke-chagasiske patienter med en LVEF <35%; den mediane opfølgning var 292 dage. Hos otte chagasiske patienter (42%) blev vedvarende ventrikulære arytmier (VT eller VF) påvist. Hos ikke-chagasiske patienter var forekomsten 30%. Faktisk anbefaler europæiske retningslinjer at bruge ICD hos chagasiske patienter med en LVEF <40% . Imidlertid forekommer et betydeligt antal SCD ‘ er hos patienter med en LVEF >40%, og hos disse forsøgspersoner er der ingen tilstrækkelig måde at fastslå deres risiko på.

hjertetransplantation

der er usikkerhed om indikationer for proceduren; en systematisk gennemgang viste imidlertid, at hjertetransplantation var sikker og effektiv. Indikationer for proceduren er ens, og kortsigtede resultater er sammenlignelige med ikke-Chagas. T. reaktivering af infektionen varierer fra 27% Til 90%, men kan ikke desto mindre let behandles. Dødeligheden er lavere end den, der findes hos ikke-Chagas hjertetransplantationsmodtagere .

konklusioner

Chagas kardiomyopati er en almindelig ætiologi af CHF i endemiske lande, og den stiger i andre lande som følge af migration. Chagasiske patienter har en dårligere prognose end ikke-chagasiske patienter. Diagnosen er baseret på serologi for at detektere immunoglobulin G-antistoffer mod T. Crusi. Behandling af CHF i Chagas kardiomyopati ligner den i ikke-Chagas ætiologi, på trods af manglen på stærke beviser. Ny forskning af bedre kvalitet er nødvendig i denne befolkning for at tilvejebringe passende behandlingsstrategier.