del

af Julia Bucklan, DO og Ahmed, MD

Denne artikel er lidt tilpasset fra april 2020-udgaven af Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87:211-218). For referencer, se den originale version der.

hjørnestenen i forebyggende migrænebehandling har længe været lægemidler beregnet til andre sygdomme — epilepsi, depression og hypertension. Men i 2018 godkendte FDA tre nye lægemidler — erenumab, galcanesumab og fremanesumab-specielt til at mindske hyppigheden af migræneanfald. En fjerde, eptinesumab, blev godkendt 22. februar 2020. Disse monoklonale antistoffer mod calcitonin-genrelateret peptid (CGRP) eller dets receptorer er de første forebyggende medicin, der målretter mod patofysiologien af migræne.

de nye lægemidler repræsenterer en langvarig ny grænse inden for hovedpine medicin. Selvom de ikke synes at være mere effektive end nuværende lægemidler, har de lange halveringstider, der tillader månedlig eller endda kvartalsvis dosering og færre bivirkninger, hvilket kan forbedre overholdelsen. Derudover har de ingen kontraindikationer for patienter med leversygdom, nyresygdom, slagtilfælde eller koronararteriesygdom. De har heller ingen kendte signifikante lægemiddelinteraktioner. $ 700 per måned), selv om forsikring kan betale for dem, og producenterne tilbyder hjælpeprogrammer. For en oversigt over de fire FDA-godkendte CGRP-antagonister, se tabel 1 her.

et behov for flere muligheder

hovedpineforstyrrelser, behandlet så tidligt som 1200 fvt af de gamle egyptere, påvirker næsten halvdelen af verdens voksne befolkning. I USA alene påvirker migræne næsten 40 millioner mennesker. Det er forbundet med nedsat funktion i en ellers sund og produktiv demografisk gruppe og er den førende årsag til sunde livsår tabt som følge af handicap fra 15 til 49 år.

lægemidler, der længe har været anvendt til migræneprofylakse, har mange bivirkninger og skal tages dagligt, hvilket kan føre til nonadherence; mere end 80% af patienterne holder op med at tage dem inden for et år.

CGRP er et nøglemolekyle i migræne

migræne er en multifaktoriel lidelse med komplekse interaktioner mellem flere prædisponerende genetiske og modulerende nongenetiske faktorer.

nuværende forståelse af migræne er, at en bølge af neuronal og glial depolarisering aktiverer meningeal nociceptorer innerveret af trigeminovaskulært system. Når disse perivaskulære afferente fibre aktiveres, bevæger signalet sig gennem trigeminal ganglion til neuroner i det trigeminocervikale kompleks ved hjælp af CGRP som den fremtrædende neurotransmitter. Dette fører til symptomer som kutan allodyni, nakkesmerter, fotofobi, fonofobi og osmofobi. Når dette signal når synsbarken, ændrer det visuel opfattelse, hvilket resulterer i dobbeltsyn, ændring i farvemætning og sløret syn.

opdagelsen af, at anvendelse af en perifert aktiv biologisk, onabotulinumtoksina, kunne være effektiv til migræneprofylakse førte til yderligere undersøgelse af virkningsmekanismen. Det forstås nu, at onabotulinumtoksina hæmmer CGRP-frigivelse fra perifere neuronale C-fibre og krydser ikke blod-hjerne-barrieren.

CGRP, opdaget i 1982, er et stort molekyle. Det binder to hovedreceptorer: calcitoninreceptorlignende receptor-og receptoraktivitetsmodificerende protein 1. Dette fører til signalering, der kan forårsage vasodilatation eller frigivelse af neurotransmittere eller cytokiner, hvilket igen forårsager neurogen betændelse og øget neuronal ophidselse.

CGRP-receptorer findes på alle de kendte centrale og perifere steder involveret i migrænepatogenese, herunder hypothalamus og parabrachial kerne, og CGRP-niveauer er forhøjet under migræneanfald og lavere mellem angreb. Undersøgelser hos dyr viste først, at stimulering af trigeminal ganglion var forbundet med øget blodgennemstrømning og frigivelse af CGRP, som kunne hæmmes af sumatriptan eller dihydroergotamin. Undersøgelser hos mennesker viste, at sumatriptan ud over at lindre migræne sænkede CGRP-niveauer i den indre halsvene. CGRP har også vist sig at inducere migrænelignende symptomer efter intravenøs infusion.

disse observationer førte forskere til at udvikle lægemidler, der målretter og blokerer enten CGRP-liganden selv eller de receptorer, som den virker på.

CGRP-antagonister: en ny klasse af lægemidler

de første CGRP-antagonister, der blev undersøgt, var små molekyler med navne, der sluttede i suffikset-gepant. Disse såkaldte gepanter blokerer CGRP-receptorer, og seks viste sig at være effektive til akut behandling af episodisk migræne. Imidlertid blev deres udvikling afbrudt på grund af rapporter om hepatotoksicitet.

næste, der skulle udvikles, var monoklonale antistoffer rettet mod CGRP. Disse midler metaboliseres af det reticuloendotheliale system og som et resultat omgå levermetabolisme; til dato er der ikke rapporteret om nogen bivirkninger på leveren. Endvidere menes de nuværende injicerbare antistoffer ikke at være kontraindiceret hos patienter med koronararterie, cerebrovaskulær, perifer vaskulær eller nyresygdom.

effektivitet af CGRP-antagonister

kliniske forsøg med de monoklonale antistoffer (opsummeret i tabel 2 her) har fundet dem at være bedre end placebo og lignende i effektivitet som nuværende profylaktiske behandlinger for episodisk og kronisk migræne. (Episodisk migræne defineres som at have hovedpine, der opfylder diagnostiske kriterier for migræne på færre end 15 dage om måneden. Kronisk migræne defineres som at have hovedpine på 15 eller flere dage om måneden i mindst tre måneder med en allerede eksisterende diagnose af migræne; af de samlede hovedpine dage skal mindst 8 dage om måneden opfylde migrænekriterier). Omkring halvdelen af patienterne, der fik disse lægemidler, opnåede mindst 50% reduktion i antallet af hovedpine dage om måneden sammenlignet med ca.en fjerdedel af patienterne, der fik placebo. De nye lægemidler har også aso vist sig at være tolerable og sikre uden signifikante virkninger på blodtryk eller perifer vasokonstriktion.

Erenumab. I modsætning til CGRP-receptoren er erenumab rettet mod den kanoniske CGRP-receptor snarere end selve CGRP-liganden. Det modtog FDA-godkendelse til forebyggelse af migræne i Maj 2018. Der er to tilgængelige doser, 70 mg og 140 mg, som patienter giver sig selv en gang om måneden derhjemme ved hjælp af en forudindlæst subkutan autoinjektor.

• episodisk migræne. I tre forsøg så man på 50% responsrate og gennemsnitligt fald i månedlige migrænedage ved brug af erenumab til patienter med episodisk migræne (tabel 2). Resultaterne var pålideligt bedre med erenumab end med placebo, herunder i grupper med såkaldt refraktær migræne, for hvem to til fire orale forebyggende behandlinger var mislykkedes.
• kronisk migræne. Resultaterne var ens hos patienter med kronisk migræne. Bivirkninger omfattede smerter på injektionsstedet (rapporteret af 4% af patienterne, der fik aktiv behandling), forstoppelse (4% af dem på 140 mg) og muskelspasmer (4% af dem på 140 mg).i stedet for receptoren er CGRP-liganden rettet mod CGRP-liganden. Det fik FDA-godkendelse til forebyggelse af migræne i September 2018. Det kan tages som en månedlig subkutan injektion på 225 mg eller som en kvartalsinjektion på 675 mg.
  • episodisk migræne. Et fase 3-forsøg med episodisk migræne viste et fald i gennemsnitlige månedlige hovedpine dage og stigninger i 50% og 75% responsrater med begge doser sammenlignet med placebo (P < 0,0001) (tabel 2).
  • kronisk migræne. I samme studie blev der også sammenlignet med placebo hos patienter med kronisk migræne. Antallet af dage med hovedpine af moderat til svær intensitet blev reduceret med 4.2 dage i placebogruppen og 6 dage i begge en gruppe, der fik 225 mg månedligt, og en gruppe, der fik 675 mg kvartalsvis. I en separat undersøgelse fandt efterforskerne, at patienterne bemærkede en forbedring så tidligt som en uge efter påbegyndelse af behandling med begge dosisregimer.også rettet mod CGRP ligand og modtog også FDA godkendelse til forebyggelse af migræne i September 2018. Det gives subkutant en gang om måneden med en autoinjektor eller fyldt injektionssprøjte i en anbefalet månedlig dosis på 120 mg efter en initial ladningsdosis på 240 mg.
    • episodisk migræne. To seks måneders forsøg sammenlignede månedlige injektioner med 120 mg, 240 mg og placebo (tabel 2). Begge undersøgelser viste en reduktion af migrænedage og en stigning i 50% responsrate bedre end placebo. Interessant nok havde omkring 17% af patienterne en 100% reduktion i gennemsnitlige migrænedage. Dette blev set hyppigst i de sidste tre måneder af forsøgene og repræsenterede en statistisk signifikant forskel fra placebo (P < 0, 001).
    • kronisk migræne. I et fase 3-studie (tabel 2) viste galcanesumab et signifikant fald i gennemsnitlige månedlige migrænedage sammenlignet med placebo. Forskelle i responsraterne på 50% og 75% var også statistisk signifikante i hver behandlingsgruppe sammenlignet med placebo (P < 0,001). I lighed med det episodiske migræneforsøg bemærkede 11,5% af modtagerne i kronisk migræneforsøg 100% reduktion i gennemsnitlige migrænedage, hvilket igen blev set hyppigst i de sidste tre måneder af forsøget (P < 0,001).et monoklonalt antistof mod CGRP-liganden gives intravenøst, mens de andre monoklonale CGRP-antistoffer gives subkutant. Det blev godkendt af FDA til migræneforebyggelse i februar 2020.
      • episodisk migræne. I et tre måneders fase 3-forsøg (tabel 2) reducerede kvartalsvise infusioner af 300 mg signifikant det gennemsnitlige antal månedlige migrænedage. Sekundære endepunkter inkluderede 75% responsrate ved uge 12 (49,8% i 100 mg-armen, P = 0,0085; og 56,3% i 300 mg-armen, P < 0,0001). Forsøget viste også hurtig indsættende virkning med en reduktion i sandsynligheden for migræne inden for 24 timer efter infusion. Før behandling havde 58% af deltagerne sandsynligvis migræne på en given dag. Dette faldt med 27% i placebogruppen, 51% hos dem, der fik 100 mg og 53% hos dem, der fik 300 mg (P < 0, 0001 for begge doser). Ved en dosis på 300 mg, der blev givet kvartalsvis, blev responsraten på 75% opretholdt i op til et år.
      • kronisk migræne. Et fase 3-forsøg viste en signifikant reduktion i gennemsnitlige månedlige migrænedage sammenlignet med placebo i doser på 100 mg og 300 mg (tabel 2).

      en pragmatisk tilgang til anti-CGRP-lægemiddelbehandling

      tilgangen til migrænebehandling skal forblive en kombination af omkostningseffektive første – og andenlinjebehandlinger med CGRP monoklonale antistoffer generelt forbeholdt patienter, for hvem disse muligheder mislykkes. Alle farmakologiske behandlinger skal ledsages af uddannelse og specifikke livsstilsændringer for det bedst mulige resultat.

      i 2012 gennemgik Underudvalget for kvalitetsstandarder for American Academy of Neurology og American Headache Society beviserne og rangerede de migræneforebyggende terapier, der var tilgængelige i USA på det tidspunkt, i henhold til beviset for deres effektivitet. Bedømmelserne var som følger:

      niveau A medicin (dvs. med “etableret effekt):betablokkere metoprolol, propranolol og timolol

    • tripan frovatriptan (til kortvarig profylakse)

    niveau B medicin (dvs. “sandsynligvis effektiv”):

    • antidepressiva amitriptylin og antiepileptika betablokkere atenolol og nadolol
    • triptanerne naratriptan og solmitriptan

    niveau C medicin (dvs. “muligvis effektiv”):angiotensin II-receptorblokker candesartan

  • alfa-agonisterne clonidin og guanfacin
  • det antiepileptiske lægemiddel nebivolol og pindolol
  • antihistamin cyproheptadin
• beta-blokkere nebivolol og pindolol
• antihistamin cyproheptadin

mens der ikke findes nogen formelle retningslinjer for at afgøre, om anti-CGRP-lægemidler ville være passende for specifikke patienter, American Headache Society har tilbudt generelle anbefalinger baseret på hyppigheden af migræne. Disse angiver, at CGRP-antagonister kan overvejes hos følgende patienter:

• dem med 4 til 7 migrænedage om måneden, som ikke har været i stand til at tolerere et seks ugers forsøg med mindst to orale forebyggende medicin med niveau A-eller B-bevis (se ovenfor). Derudover skal patienter have mindst moderat handicap på skalaen til vurdering af migræne eller Hovedpinepåvirkningstest 6, som begge bruges til at vurdere funktionsnedsættelse sekundært til migræne.
• dem med 8 til 14 hovedpine om måneden, der ikke tåler et seks ugers forsøg med mindst to orale forebyggende lægemidler med niveau A-eller B-bevis (ingen grund til at demonstrere funktionsnedsættelse).
• dem med 15 eller flere hovedpine om måneden (dvs.kronisk migræne), hvis mindst to forebyggende medicin med niveau A-eller B-bevis er mislykkedes, eller hvis onabotulinumtoksin har givet et utilstrækkeligt respons efter mindst to administrationer eller har forårsaget bivirkninger, der udelukker yderligere anvendelse.

på nuværende tidspunkt findes der ikke nok data om sikkerheden af denne klasse af medicin hos gravide patienter eller børn.

resultater fra kliniske forsøg tyder på, at hvis en patient vil reagere på CGRP monoklonal antistofbehandling, skal respons ske inden for de første tre måneder og ofte så tidligt som en måned efter start. Hvis migræne fortsætter uformindsket i denne periode, er det rimeligt at afbryde medicinen.

Gepants revisited

oralt administrerede gepant medicin er blevet revideret i kliniske forsøg i løbet af de sidste fem år for både abortiv og forebyggende behandling. Resultaterne genoptages nedenfor.

Ubrogepant til akut migrænebehandling. Et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med ubrogepant til akut behandling af migræne viste en statistisk signifikant forbedring i smertefriheden to timer efter dosis ved 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0,020) og 100 mg (P = 0,003). Bivirkningerne var de samme som dem med placebo og omfattede mundtørhed, kvalme, træthed, svimmelhed og søvnighed. Der blev ikke observeret stigninger i leverfunktionstesten som set i tidligere gepant-forsøg. Ubrogepant modtog FDA-godkendelse til akut behandling af migræne med eller uden aura den 23.December 2019.Rimegepant er også blevet undersøgt for akut behandling af migræne i et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. Patienterne blev randomiseret til at modtage placebo, sumatriptan eller rimegepant. Det primære resultat var procentdelen af patienter, der var fri for smerte to timer efter dosis. Sumatriptan 100 mg og rimegepant 75 mg, 150 mg og 300 mg var alle signifikant mere effektive end placebo (P < 0, 007), og rimegepant var lige så effektivt som sumatriptan. Der blev ikke rapporteret om ubehag i brystet eller paræstesier med rimegepant, som de var med sumatriptan. En multicenter langsigtet sikkerhedsundersøgelse er i gang ved hjælp af et potentielt åbent design. Rimegepant modtog FDA-godkendelse til akut behandling af migræne den 27.februar 2020.

Atogepant er blevet evalueret til forebyggelse af episodisk migræne. I et fase 2b / 3-forsøg blev gennemsnitlige hovedpine dage reduceret med 4,23 dage om måneden med atogepant 40 mg to gange dagligt sammenlignet med 2,85 dage med placebo (P = 0,0034). Der var ingen tegn på hepatotoksicitet.

CGRP-antagonister til andre typer hovedpine

klyngehovedpine. Episodisk klyngehovedpine defineres som klyngehovedpineangreb, der forekommer i perioder, der varer fra syv dage til et år, adskilt af smertefri perioder, der varer mindst tre måneder. Kronisk klyngehovedpine defineres derimod som klyngehovedpineangreb, der forekommer i et år eller længere uden remission eller med remissionsperioder, der varer mindre end tre måneder. i juni 2019 blev FDA godkendt til behandling af episodisk klyngehovedpine. Til behandling administreres 300 mg som tre på hinanden følgende injektioner på 100 mg ved begyndelsen af en klyngeperiode og derefter månedligt indtil slutningen af klyngeperioden.i kliniske studier reducerede cluster attack frekvens signifikant sammenlignet med placebo, hvor mere end 70% af patienterne oplevede mindst 50% reduktion i hyppigheden af klyngehovedpine angreb i uge 3. Men mens forsøg viste, at galcanesumab var effektivt i episodisk klynge, var dette ikke tilfældet for kronisk klynge.Fremanesumab var heller ikke effektivt til forebyggelse af kronisk klyngehovedpine sammenlignet med placebo.

vedvarende posttraumatisk hovedpine. Data fra gnavermodeller af hjernerystelse antyder, at cephalisk taktil smerteoverfølsomhed forbedres ved administration af murine CGRP-antagonister. Fremanesumab er i øjeblikket ved at blive undersøgt til forebyggelse af vedvarende posttraumatisk hovedpine.

medicin-overforbrug hovedpine. Patienter med medicin-overforbrug hovedpine kan også drage fordel af anti-CGRP monoklonale antistoffer. Både erenumab og fremanesumab har vist effekt ved behandling af undergruppen af kroniske migrænepatienter med medicin-overforbrug hovedpine. Erenumab 70 mg førte til en reduktion på 5.2 migrænedage om måneden og 140 mg gav en reduktion på 5,4 dage sammenlignet med en reduktion på 3,5 dage med placebo hos patienter med overforbrug af medicin (P < 0,001).