Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD kandidat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Katelyn E. Thomasson, PharmD kandidat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina

bestræber sig på at udvikle medicin, der øger lipoproteinkolesterol med høj densitet (HDL-C) niveauer er rodfæstet i HDL-C-hypotesen. Med oprindelse i 1951 fra Barr og kollegers forskning og senere understøttet af kliniske beviser, såsom Framingham-undersøgelsen, antyder denne hypotese, at når HDL-C stiger eller opretholdes på eller over anbefalede niveauer, reduceres udviklingen af aterosklerose og efterfølgende kardiovaskulær risiko falder.

da lave niveauer af HDL-C og høje niveauer af lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) er blevet korreleret med øgede kardiovaskulære risici, er forskellige farmakologiske produkter blevet udviklet med håb om at reducere dødeligheden forbundet med LDL-C og HDL-C niveauer, der ikke er inden for de normale grænser. I øjeblikket anvendes HMG-CoA-reduktasehæmmere (statiner), fibrater og thiasolidinedioner til patienter med lave HDL-C-niveauer. Mens disse farmakologiske produkter giver moderate stigninger i HDL – C-niveauer, er de ikke uden begrænsninger; således fortsætter farmaceutiske bestræbelser på at udvikle produkter, der er bedre end disse tilgange.

inden for de sidste par år har en klasse af lægemidler kendt som cholesterylester transfer protein (CETP) hæmmere været under undersøgelse for deres potentiale til at øge HDL-C niveauer og i virkeligheden reducere kardiovaskulær risiko.

CETP er et glycoprotein, der hjælper med overførsel af cholesterylester og triglycerider fra HDL-C til apolipoprotein B-holdigt lipoprotein, lipoprotein med meget lav densitet og LDL-C. Med inhiberingen af CETP vil HDL-C-niveauer sandsynligvis stige, mens LDL-C-niveauer falder.

siden opdagelsen af CETP-hæmmere er der udført kliniske undersøgelser for at evaluere deres sikkerhed og virkning.

Evacetrapib, torcetrapib og dalcetrapib er alle CETP-hæmmere, der engang søgte godkendelse fra US Food and Drug Administration (FDA) til patienter med risiko for kardiovaskulære hændelser og lav HDL-C, men deres udvikling blev standset efter klinisk forskning viste en øget dødelighedsrisiko, en kardiovaskulær hændelsesrisiko ækvivalens med placebo og / eller mangel på klinisk meningsfulde resultater.

På trods af, at tidligere CETP-hæmmere ikke kom på markedet, var banen til anacetrapib, en CETP-hæmmer udviklet af Merck, oprindeligt mere lovende. Tidlig forskning på anacetrapib viste signifikante stigninger i HDL-C-niveauer på 95% til 118% og signifikante fald i LDL-C-niveauer på 29% Til 37% sammenlignet med placebo. Derudover var anacetrapib generelt veltolereret uden signifikante forskelle i bivirkninger sammenlignet med placebo. Disse indledende undersøgelser var imidlertid ikke designet til at vurdere virkningen af anacetrapib på patientorienterede kardiovaskulære hændelser såsom myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde eller død på grund af kardiovaskulære årsager. REVEAL-forsøget, der inkluderede over 30.000 patienter med aterosklerotisk vaskulær sygdom, var designet til at evaluere potentialet for anacetrapib til at forbedre kardiovaskulære resultater. Over en median opfølgningstid på 4,1 år fandt forskerne, at ud over at øge HDL-C betydeligt og reducere LDL-C reducerede anacetrapib risikoen for en første større koronarhændelse med 9% og reducerede risikoen for koronar død eller MI med 11% sammenlignet med placebo. På trods af positive resultater stoppede Merck i sidste ende sin forfølgelse af FDA ‘ s godkendelse af anacetrapib. Selvom det er statistisk signifikant, er den kardiovaskulære risikoreduktion, der er rapporteret i REVEAL-forsøget, i bedste fald beskeden og, som foreslået af REVEAL-forsøgsforskerne, sandsynligvis forklaret af en reduktion i LDL-C snarere end en stigning i HDL-C. Mangel på klinisk signifikante forbedringer i sekundære resultater, potentielle sikkerhedsspørgsmål og omkostningerne ved at bringe lægemidlet på markedet kan også have bidraget til Mercks beslutning om ikke at søge lovgivningsmæssig godkendelse.

enden af vejen?

betyder dette slutningen af CETP-hæmmere som en klasse? Måske.

i øjeblikket er to CETP-hæmmere under undersøgelse. Dalcetrapid, som manglede positive resultater i tidligere undersøgelser, undersøges nu for kardiovaskulær risikoreduktion i et fase 3-forsøg med patienter med AA-genotypen ved SNP rs1967309. Farmakogenomisk screening af patienter i tidligere undersøgelser af denne CETP-hæmmer viste en positiv sammenhæng mellem denne genotype og reducerede kardiovaskulære hændelser. CKD-519, en anden CETP-hæmmer, er under tidlig udvikling af et koreansk farmaceutisk selskab.

selvom der stadig er noget håb for CETP-hæmmere, er det måske større spørgsmål, om HDL-C-niveauer alene skal være et mål for lægemiddelterapi.

mens CETP-hæmmere har produceret ekstremt store stigninger i HDL-C-niveauer, har dette ikke resulteret i klinisk meningsfulde resultater. Derudover antyder nogle undersøgelser, at ekstremt høje niveauer af HDL-C er forbundet med en øget risiko for dødelighed. Endelig, mens forskning viser, at HDL-C-niveauer af >40 mg/dL hos mænd og > 50 mg/dL hos kvinder er ønskelige, anbefaler de fleste retningslinjer for klinisk praksis mod specifikt at målrette mod lave HDL-C-niveauer med farmakoterapi, især hvis patienter ikke har andre risikofaktorer. samlet set antyder alt dette, at klinisk forskning på de resterende CETP-hæmmere eller enhver anden intervention, der sigter mod at øge HDL-C, skal klart etablere en klinisk signifikant reduktion i kardiovaskulære hændelser og/eller dødelighed og en gunstig langsigtet sikkerhedsprofil før lægemidler rettet mod HDL-C betragtes som nyttige værktøjer til håndtering af dyslipidæmi og hjerte-kar-sygdom.

Følg Medscape apotekere på kvidre: @Medscapepharm