klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

dyreforsøg tyder på, at effekten af L1 Vlpvacciner kan medieres ved udvikling af IgG-neutraliserende antistofferrettet mod HPV-L1 kapsidproteiner genereret som et resultat af vaccination.

kliniske studier

cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) grad 2 og 3lesioner eller cervikal adenocarcinom in situ (AIS) er de umiddelbare og nødvendige forstadier til henholdsvis pladecellecarcinom og adenocarcinom i livmoderhalsen. Deres påvisning og fjernelse har vist sig at forhindrekræft. Derfor tjener CIN2 / 3 og AIS (precancerøse læsioner) som surrogatmarkører til forebyggelse af livmoderhalskræft. I kliniske studier for at evaluere effekten af CERVARIKS var endepunkterne tilfælde af CIN2 / 3 og AIS forbundet med HPV-16, HPV-18 og andre onkogene HPV-typer. Vedvarende infektion med HPV-16 og HPV-18, der varer i 12 måneder, var også et endepunkt.

effekten af cervariks til at forebyggehistopatologisk bekræftet CIN2 / 3 eller AIS blev vurderet i 2 dobbeltblinde,randomiserede, kontrollerede kliniske studier, der inkluderede i alt 19.778 kvinder15 til og med 25 år.

undersøgelse 1 (HPV 001) inkluderede kvinder, der var negative foronkogent HPV-DNA (HPV-typer 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, og 68) i cervikale prøver, seronegative for HPV-16 og HPV-18 antistoffer,og havde normal cytologi. Dette repræsenterer en population, der formodes at være” naiv ” uden nuværende HPV-infektion på vaccinationstidspunktet og uden forudgående eksponering for enten HPV-16 eller HPV-18. Forsøgspersoner blev inkluderet i et udvidet opfølgningsstudie (Study1-forlængelse ) for at evaluere langtidseffektivitet, immunogenicitet og sikkerhed. Disse emner er blevet fulgt i op til 6,4 år.

i Studie 2 (HPV 008) blev kvinder vaccineret uansetbaseline HPV DNA status, serostatus eller cytologi. Denne undersøgelse afspejler en population af kvinder naive (uden nuværende infektion og uden forudgående eksponering) eller ikke-naiv (med nuværende infektion og/eller med tidligere eksponering) for HPV. Førvaccination blev cervikale prøver vurderet for onkogent HPV-DNA (HPV-typer16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, og 68) og serostatus ofHPV-16 og HPV-18 antistoffer.

i begge undersøgelser blev test for onkogene HPV-typer udført ved hjælp af SPF10-LiPA25 PCR til påvisning af HPV DNA i arkiverede biopsiprøver.

profylaktisk effekt mod HPV type 16 og 18

Studie 2

i dette studie blev kvinder randomiseret og vaccineretuanset HPV-DNA-status ved baseline, serostatus eller cytologi. Kvinder med HPV-16 eller HPV-18 DNA til stede i baseline cervikale prøver (HPV DNA-positive) ved studieindgang blev betragtet som i øjeblikket inficeret med den specifikke HPV-type. IfHPV-DNA blev ikke påvist ved PCR, kvinder blev betragtet som HPV-DNA-negative. Derudover blev cervicale prøver vurderet for cytologiske abnormiteter, og serologictesting blev udført for anti-HPV-16 og anti-HPV-18 serumantistoffer atbaseline. Kvinder med anti-HPV serumantistoffer til stede blev anset for at haveprior eksponering for HPV og karakteriseret som seropositive. Kvinder seropositive for HPV-16 eller HPV-18, Men DNA-negativ for den specifikke serotype blev betragtet som at have ryddet en tidligere naturlig infektion. Kvinder udenantistoffer mod HPV-16 og HPV-18 blev karakteriseret som seronegative. Før vaccination, 73.6% af forsøgspersonerne var naive (uden nuværende infektion og uden forudgående eksponering ) for HPV-16 og/eller HPV-18.

Effektendepunkter omfattede histologisk evaluering af præcancerøse og dysplastiske læsioner (Cin grad 1, grad 2 eller Grad 3), andAIS. Virologiske endepunkter (HPV-DNA i cervikale prøver påvist ved PCR)omfattede 12 måneders vedvarende infektion (defineret som mindst 2 positive prøverfor den samme HPV-type over et minimumsinterval på 10 måneder).

ATP-kohorten for efficacyanalyser for HPV-16 og/eller HPV-18 omfattede alle forsøgspersoner, der fik 3 doser afvaccin, for hvem effektendepunktmål var tilgængelige, og som var HPV-16 og/eller HPV-18 DNA-negative og seronegative ved baseline og HPV-16 og / orHPV-18 DNA-negative ved måned 6 for den HPV-type, der blev overvejet i analysen.Sagstælling for ATP-kohorten startede på dag 1 efter den tredje dosis afvaccine. Denne kohorte omfattede kvinder, der havde normal eller lavgradig cytologi(cytologiske abnormiteter inklusive atypiske pladeceller af ubestemt betydning eller lavgradig pladeagtige intraepiteliale læsioner ) vedbaseline og udelukkede kvinder med højkvalitets cytologi.

den samlede vaccinerede kohorte (TVC) for hver efficacyanalyse omfattede alle forsøgspersoner,der modtog mindst en dosis af vaccinen, for hvem effektendepunktmålinger var tilgængelige, uanset deres HPVDNA-status, cytologi og serostatus ved baseline. Denne kohorte omfattede kvinder med eller uden nuværende HPV-infektion og/eller tidligere eksponering. Sagstælling for TVC startede på dag 1 efter den første dosis.

TVC naive er en delmængde af TVC, der havde normalcytologi og var HPV-DNA-negative for 14 onkogene HPV-typer og seronegativefor HPV-16 og HPV-18 ved baseline.

den foruddefinerede endelige analyse var hændelsesudløst, dvs. udført, når mindst 36 CIN2/3-eller AIS-tilfælde forbundet med HPV-16 eller HPV-18 blev påløbet i ATP-kohorten. Den gennemsnitlige opfølgning efter den første dosis var ca.39 måneder og omfattede ca. 3.300 kvinder, som fuldførte besøget i måneden 48.

den foruddefinerede end-of-study-analyse blev udført ved udgangen af den 4-årige opfølgningsperiode (dvs.efter at alle forsøgspersoner havde afsluttet 48 måneders besøg) og omfattede alle forsøgspersoner fra TVC. Den gennemsnitlige opfølgning efter den første dosis var cirka 44 måneder og omfattede ca.15.600 kvinder,der afsluttede månedens 48 Besøg.

CERVARIKS var effektivt til forebyggelse af præcancerøse læsioner eller AIS forbundet med HPV-16 eller HPV-18 (tabel 5).tabel 5: effekt af CERVARIKS mod histopatologiske læsioner forbundet med HPV – 16 eller HPV-18 hos kvinder i alderen 15 til 25 år (ifølge protokol Cohorta) (Studie 2)

forsøgspersoner, der allerede var inficeret med en vaccine HPVtype (16 eller 18) før vaccination, blev beskyttet mod præcancerøse læsionereller AIS og infektion forårsaget af den anden vaccine HPV-type.

immunrespons efter naturlig infektion giver ikkepålideligt beskyttelse mod fremtidige infektioner. Blandt forsøgspersoner, som fik 3 doser CERVARIKS, og som var seropositive ved baseline og DNAnegative for HPV-16 eller HPV-18 ved baseline og Måned 6, reducerede CERVARIKS forekomsten af 12 måneders persisterende infektion med 95,8% (96,1% CI: 72,4; 99,9) i den endelige analyse; disse resultater blev bekræftet i analysen ved undersøgelsens afslutning (94,0%). Antallet af tilfælde af CIN2 / 3 eller AIS var imidlertid for få i disse analyser til at bestemme effekten over for histopatologiske endepunkter i denne population.

Studie 1 og Studie 1 forlængelse

i et andet dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret studie(studie 1) blev effekten af CERVARIKS til forebyggelse af HPV-16 eller HPV-18 tilfælde og persistente infektioner sammenlignet med 1.113 kvinder i alderen 15 til 25 år. Populationen var naiv over for nuværende onkogen HPV-infektion eller tidligere eksponering for HPV-16 og HPV-18 på vaccinationstidspunktet (total kohorte). I alt 776 forsøgspersoner blev inkluderet i det udvidede opfølgningsstudie (Studie 1-forlængelse) for at evaluere LANGTIDSEFFEKTIVITETEN, immunogeniciteten og sikkerheden af CERVARIKS. Disse emner har væretefterfulgt i op til 6,4 år.

i forlængelse af Studie 1 og Studie 1, med op til 6,4 år efter opfølgning (gennemsnit 5,9 år), var effekten over for CIN2/3 eller AIS forbundet med HPV-16 eller HPV-18 hos kvinder i na-25 til og med 25 år 100%(98,67% CI: 28,4; 100). Effekten mod 12 måneders vedvarende infektion med HPV-16eller HPV-18 var 100% (98, 67% CI: 74, 4; 100). Det konfidensinterval, der afspejles i denne endelige analyse, er resultatet af den statistiske justering for tidligere foretagne analyser.

effekt over for HPV type 16 og 18, uanset nuværende infektion eller tidligere eksponering for HPV-16 eller HPV-18

Studie 2

undersøgelsen omfattede kvinder uanset HPV DNA-status(nuværende infektion) og serostatus (tidligere eksponering) for vaccinetyper HPV-16 ellerhpv-18 ved baseline. Effektanalyser omfattede læsioner, der opstod blandt kvinder, uanset baseline-DNA-status og serostatus, herunder HPV-infektioner, der var til stede ved første vaccination, og dem fra infektioner erhvervet efter dosis 1.In denne population, som omfatter naive (uden aktuel infektion og prioreeksponering) og ikke-na-kvinder, var effektiv til forebyggelse af præcancerøse læsioner eller AIS forbundet med HPV-16 eller HPV-18 (Tabel 6).

imidlertid var der blandt kvinder HPV-DNA-positive uanset serostatusat-baseline ingen klare tegn på effekt mod præcancerouslesioner eller AIS forbundet med HPV-16 eller HPV-18 (Tabel 6).

Tabel 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. tabel omfatter ikke sygdom på grund af ikke-vaccine HPV-typer. En Hepatitis A-Vaccinekontrolgruppe . b det konfidensinterval på 96,1%, der afspejles i den endelige analyse, er resultatet af statistisk justering for den tidligere gennemførte interimanalyse. C TVC naiv: omfatter alle vaccinerede forsøgspersoner (som fik mindsten dosis vaccine), som havde normal cytologi, var HPV-DNA-negative for 14ONCOGENE HPV-typer og seronegative for HPV-16 og HPV-18 ved baseline (N).Sagstællingen startede på dag 1 efter den første dosis. dTVC delmængde: Omfatter alle vaccinerede forsøgspersoner (som fik mindsten dosis vaccine), som var HPV-DNA-positive for HPV-16 eller HPV-18irespektiv for serostatus ved baseline (N). Sagstællingen startede på dag 1Efter den første dosis. E TVC: omfatter alle vaccinerede forsøgspersoner (som fik mindst en dosis vaccine) uanset HPV-DNA-status og serostatus ved baseline (N).Sagstællingen startede på dag 1 efter den første dosis. fobserveret vaccineeffektivitet inkluderer den profylaktiske virkning afcervariks og virkningen af CERVARIKS på forløbet af infektioner, der er til stede vedførste vaccination.

effekt mod cervikal sygdom uanset HPV-type, uanset nuværende eller tidligere infektion med Vaccine eller ikke-vaccine HPV-typer

undersøgelse 2

virkningen af CERVARIKS mod den samlede byrde af HPV – relateretcervikal sygdom er resultatet af en kombination af profylaktisk behandling af effekt mod og sygdomsbidrag fra HPV-16,HPV-18 og ikke-vaccine HPV-typer.

i populationen naiv til onkogen HPV (TVC naiv) reducerede CERVARIKS den samlede forekomst af CIN1/2/3 eller AIS,CIN2 / 3 eller AIS, ogcin3 eller AIS uanset HPV-DNA-typen i læsionen (Tabel 7). I populationen af kvinder naive og ikke-naive (TVC) blev vaccineeffektivitet modcin1/2/3 eller AIS, CIN2/3 eller AIS og CIN3 eller AIS påvist hos alle kvinder, uanset HPV-DNA-type i læsionen (Tabel 7).

Tabel 7: Uanset hvilken HPV-Type der er tale om hos kvinder i alderen 15 til 25 år,uanset nuværende eller tidligere infektion med Vaccine-eller ikke-vaccinetyper(Studie 2)

end-of-study analyser blev udført for at vurdere virkningen af CERVARIKS på CIN2/3 eller AIS på grund af specifikke HPV-typer, der ikke er vaccine. Atkohorten til disse analyser omfattede alle forsøgspersoner uanset serostatus, som fik 3 doser CERVARIKS og var DNA-negative for den specifikke HPV-type atbaseline og Måned 6. Disse analyser blev også udført i den TVC-naive befolkning.

immunogenicitet

den mindste anti-HPV-titer, der giver beskyttendeeffekt, er ikke bestemt.

antistofresponset over for HPV-16 og HPV-18 blev måltved anvendelse af en typespecifik bindende ELISA (udviklet af Glasosmithkline) og apseudovirionbaseret neutraliseringsassay (PBNA). I en delmængde af forsøgspersoner testetfor HPV-16 og HPV-18 har ELISA vist sig at korrelere med PBNA. Skalaen for disse analyser er unik for hver HPV-type og hvert assay, og det er derfor ikke hensigtsmæssigt at sammenligne HPV-typer eller assays.

varighed af immunrespons

varigheden af immunitet efter en komplet tidsplan forimmunisering med CERVARIKS er ikke fastlagt. I Studie 1 og Studie 1 blev immunresponset mod HPV-16 og HPV-18 evalueret i op til 76 måneder efter dosis 1 hos kvinder i alderen 15 til 25 år.Vaccineinducerede geometriske middeltitere (GMT ‘ er) for både HPV-16 og HPV-18 toppede i Måned 7 og nåede derefter et plateau, der blev opretholdt fra måned 18 Til måned 76. På alle tidspunkter, > 98% af forsøgspersonerne var seropositive for bothHPV-16 (kur 8 EL.U./ mL, detektionsgrænsen) og HPV-18 (KR7EL.U. / mL, detektionsgrænsen) af ELISA.

i Studie 2 blev immunogeniciteten målt ved seropositivityrater og GMT ‘ er for ELISA og PBNA (tabel 8). ATP-kohorten for immunogenicitetinkluderede alle evaluerbare forsøgspersoner, for hvem data vedrørende immunogenicitetendpoint-foranstaltninger var tilgængelige. Disse omfattede forsøgspersoner, for hvilke der var tilgængelige analyseresultater for antistoffer mod mindst en vaccinetype.Emner, der erhvervede enten HPV-16 eller HPV-18 infektion under forsøget, blev udelukket.

tabel 8: Persistens af anti-HPV geometriske Middeltitere(GMT ‘ er) og Seropositivitetsrater for HPV-16 og HPV-18 for InitiallySeronegative kvinder i alderen 15 til 25 år (i henhold til protokol kohorte forImmunogenicitya) (Studie 2)

brolægning af effekt fra kvinder til unge piger

immunogeniciteten af CERVARIKS blev evalueret i 3kliniske studier, der involverede 1.275 piger i alderen 9 til 14 år, som modtagetmindst en dosis Cervariks.

studie 3 (HPV 013) var et dobbeltblindt, randomiseret,kontrolleret studie, hvor 1.035 forsøgspersoner fik CERVARIKS og 1.032 forsøgspersoner fik en Hepatitis A-Vaccine 360 el.U. som kontrolvaccine med en undergruppe af forsøgspersoner evalueret for immunogenicitet. Alle oprindeligt seronegative forsøgspersoner i gruppen, der fik CERVARIKS, var seropositive efter vaccination, dvs.havde niveauer af antistof,der var større end detektionsgrænsen for analysen for beggehpv-16 (luth 8 EL.U. / mL) og HPV-18 (GL 7 EL.U. / mL) antigener. Gmtsfor anti-HPV-16-og anti-HPV-18-antistofferne hos oprindeligt seronegative forsøgspersoner er vist i tabel 9.Tabel 9: geometriske Middeltitere (GMT ‘ er) ved Måned 7 og 18 for initialt Seronegative kvinder i alderen 10 til 14 år(ifølge Protokolkohorte for Immunogenicitetya) (studie 3)

i studie 4 (HPV 012) blev immunogeniciteten af Cervariksadministreret til piger i alderen 10 til 14 år sammenlignet med den infemales i alderen 15 til 25 år. Immunresponset hos piger i alderen 10 til 14 år målt en måned efter dosis 3 var ikke ringere end det, der blev set infemales 15 til 25 år for både HPV-16 og HPV-18 antigener (Tabel 10).

Tabel 10: Geometriske Middeltitere (GMT ‘ er) ogseropositivitetsrater ved Måned 7 for initialt Seronegative kvinder i alderen 10 til 14 år sammenlignet med kvinder i alderen 15 til 25 år (ifølge Protokolcohort for Immunogenicitetya) (studie 4)

i studie 5 sammenlignede en post-hoc-analyse denimmunogenicitet af CERVARIKS administreret til piger i alderen 9 til 14 år (n =68) med den hos kvinder i alderen 15 til 25 år (n = 114). I disse oprindeligt seronegative forsøgspersoner var immunresponset hos piger i alderen 9 til 14 år målt en måned efter dosis 3 ikke ringere end det, der blev observeret hos kvinder i alderen 15 til 25 år for både HPV-16 og HPV-18 antigener. GMT ‘ erne for anti-HPV-16 oganti-HPV-18 antistoffer ved Måned 7 var 22.261, 3 el.U. / mL og 7.398, 8 EL.U. / mL henholdsvis hos piger 9 til 14 år og 10.322, 0 EL.U. / mL og 4.261, 5 EL.U. / mL, henholdsvis hos kvinder 15 til 25 år.

baseret på disse immunogenicitetsdata udledes effekten af cervariks hos piger i alderen 9 til 14 år.