PCA for NAPLS-2-dataene

alle emner i NAPLS-2-prøven (302 i alt inklusive 19 konvertere, 163 ikke-konvertere, 120 kontroller) afsluttede et batteri på fem enheder med en fMRI-paradigmer på rekrutteringspunktet: en øjne-åben hvilende tilstand paradigme, en verbal arbejdshukommelse opgave, en episodisk hukommelse kodning opgave, en episodisk hukommelse hentning opgave, og en følelsesmæssig ansigt matchende opgave. Vi brugte den udvidede krafthjerneatlas med 270 regioner23,24,25 til at konstruere funktionelle hjernenetværk for hvert individ under hvert paradigme og derved generere i alt 302 liter 5 helhjerneforbindelsesmatricer, der hver repræsenterer den parvise forbindelse mellem de 270 noder for et givet emne og paradigme. For at fastslå eksistensen af en fælles hjernefunktionel arkitektur uafhængig af paradigm16,17, udførte vi først en PCA-analyse af de konstruerede forbindelsesmatricer med det formål at udtrække de delte forbindelsesmønstre, der kan forklare størstedelen af variansen på tværs af alle paradigmer for hvert individ (Fig. 1). Vi fandt ud af, at for alle tre undersøgte grupper forklarede de første hovedkomponent (PC) scoringer ~70% af den samlede varians i forbindelsesmatricer på tværs af alle fem paradigmer (supplerende figur 1a). Der var ingen signifikante forskelle i procent af variansen forklaret mellem grupper (P = 0,16, envejs ANOVA). Derudover fandt vi, når vi undersøgte hvert paradigme separat, at hviletilstanden, arbejdshukommelsen, episodisk hukommelseskodning og følelsesmæssige ansigtstilpasningsparadigmer viste lignende faktorbelastninger på de første pc ‘er, mens det episodiske hukommelsesgenvindingsparadigme havde en lidt lavere belastning, hvilket tyder på et relativt mindre bidrag fra hukommelsesgenvindingsparadigmet til de første pc’ er sammenlignet med andre paradigmer. Imidlertid blev der ikke fundet nogen signifikante gruppeforskelle i faktorbelastninger for hvert af paradigmerne (P > 0.44, envejs ANOVA, supplerende Fig 1b), hvilket antyder, at alle tre grupper havde paradigmevis lignende Bidrag til den første PC.

NBS for de første pc ‘ er i NAPLS-2 data

efter at have bekræftet, at de første pc-matricer kan forklare størstedelen af variansen på tværs af paradigmer og således kan tjene som en “statsuafhængig” egenskabsmatrice for hvert individ, overvejede vi derefter, om der var nogen forbindelsesændringer inden for disse pc-matricer mellem grupper. Det er vigtigt, at selvom det ikke er et direkte mål for “funktionel forbindelse” som defineret traditionelt ved hjælp af korrelationsbaserede metoder, afspejler værdierne i en PC-matrice styrken af funktionel forbindelse, der deles på tværs af alle paradigmer for et givet individ. Her kaldte vi disse værdier som mål for “krydsparadigmeforbindelse” for at differentiere dem fra “funktionel forbindelse” i en mere typisk sammenhæng. Her blev NBS ansat til at undersøge dette spørgsmål efter etablerede procedurer anvendt i tidligere undersøgelser11,24,26. Især ud over varians fra neurale signaler kunne de første PC-matricer afledt af PCA-analysen også fange signaler forbundet med fagets demografiske træk, hovedbevægelse og/eller medicinstatus, da variationerne relateret til disse variabler også er konsekvent til stede på tværs af paradigmer. For at afbøde disse forvirrende påvirkninger inkluderede vi alder, køn, ik, sted, gennemsnitlig rammemæssig forskydning (FD) på tværs af alle paradigmer og antipsykotisk dosering som generende regressorer i NBS-analysen. Efter at have kontrolleret for disse variabler observerede vi en meget signifikant gruppeeffekt på et tilsluttet netværk inklusive i alt 84 kanter, der forbinder par med 62 noder, der dækker flere hjerneområder i lillehjernen, thalamus og hjernebarken (PFV = 0,005 fra 10.000 permutationer, Fig. 2a). Især tilhørte regionerne i det identificerede netværk syv funktionelle systemer som tidligere defineret23: subkortikal-cerebellar (f. eks. thalamus, putamen, cerebellum), sensorimotorisk (f. eks. præ – og postcentral gyri, supplerende motorområde), visuel (f. eks. oksipital gyri, inferior temporal gyrus, lingual gyrus, fusiform gyrus), auditiv (f.eks. rolandisk operculum), standardtilstand (f. eks. medial præfrontal gyrus, kantet gyrus, precuneous, middle temporal gyrus), frontoparietal (f. eks. overlegen og midterste frontal gyri) og opmærksom (f. eks. overlegen og midterste temporal gyri). PC-scorerne, der repræsenterer krydsparadigmeforbindelsen mellem disse regioner, var signifikant højere hos forsøgspersoner ved CHR sammenlignet med kontroller, en effekt, der var signifikant mere udtalt hos dem, der senere konverterede til psykose end ikke-konvertere (Fig. 2b), hvilket antyder en paradigmeuafhængig forbindelsesændring, der går forud for psykose.

for bedre at fortolke NBS-resultaterne undersøgte vi yderligere to spørgsmål. For det første, da tegnene på værdier i PC-matricerne er blevet omskaleret og måske ikke er de samme som i de oprindelige korrelationsmatricer, var det uklart, om den højere krydsparadigmeforbindelse, der blev observeret i konvertere, faktisk afspejlede hyperforbindelsesevne. For det andet var det ukendt, om den detekterede effekt var drevet af nogen særlige paradigmer. For at besvare disse spørgsmål blev hele det identificerede netværk ekstraheret fra de originale forbindelsesmatricer for hvert paradigme og gennemsnitligt på tværs af alle kanter i dette netværk. Vi fandt en signifikant gruppeeffekt for alle fem paradigmer på den gennemsnitlige funktionelle forbindelse af dette netværk (PV < 0.04, envejs ANCOVA, Fig. 2c). Tilsvarende viste omformerne den højeste forbindelse efterfulgt af ikke-omformerne, mens kontrolpersonerne havde den laveste forbindelse. Derudover var de funktionelle forbindelsesforanstaltninger i alle tre grupper positive. Disse fund antyder en cerebello-thalamo-kortikal hyperforbindelse i konvertere, der ikke er drevet af bestemte paradigmer, men snarere til stede i alle paradigmer, der anvendes i undersøgelsen.

tilknytning til psykose sværhedsgrad

for at undersøge potentielle sammenhænge mellem den identificerede netværksændring og sværhedsgraden af psykosesymptomer udførte vi Spearman rangordenskorrelationer mellem den gennemsnitlige netværkskryds paradigmeforbindelse og de positive og desorganiseringsscore erhvervet fra skalaen af prodromale symptomer (SOPS27). Især er positive og desorganiserende symptomer diagnostisk mere specifikke for psykose end negative og generelle symptomer. Vi observerede en signifikant sammenhæng mellem netværksforanstaltningen og disorganiseringssymptomerne hos forsøgspersoner ved CHR (R = 0,17, P = 0,02, Fig. 2d) men ikke i sunde kontroller (P = 0,41). Korrelationen mellem netværksmålet og positive symptomer nåede ikke betydning i nogen af grupperne (P > 0.12). Disse fund antyder, at den observerede hyperforbindelse kan være relateret til bisarr tanke og adfærd hos personer med prodromale symptomer.

tilknytning til psykose konverteringshastighed

Vi undersøgte derefter, om den observerede netværksændring, der gik forud for begyndelsen af psykose, ville forudsige tiden til konvertering i CHR-konvertere. Til dette formål blev Spearman rangordenskorrelation udført mellem den gennemsnitlige netværkskryds paradigmeforbindelse og antallet af måneder til konvertering efter baseline-scanningen. Vi observerede en signifikant sammenhæng mellem disse to variabler (R = -0,48, P = 0,04, Fig. 2e), hvilket antyder, at højere forbindelse i cerebello–thalamo–kortikalt netværk forudsiger kortere konverteringstid.

tilknytning til strukturelle foranstaltninger

da de observerede forbindelsesændringer i cerebello–thalamo–kortikale kredsløb er robuste på tværs af forskellige paradigmer, opstår der naturligvis et spørgsmål om, hvorvidt disse ændringer vedrører strukturelle forskelle i identificerede noder i dette kredsløb, i hvilket tilfælde forbindelsesmålingerne kan være overflødige med anatomiske mål til indeksering af risiko for psykose. For at løse dette spørgsmål, vi ekstraherede gråstofvolumener af alle identificerede kortikale, subkortikale, og cerebellare regioner fra forsøgspersoners behandlede T1-vægtede billeddannelsesdata og korrelerede disse mål med de gennemsnitlige PC-scoringer for det identificerede netværk ved hjælp af Pearson-korrelation. Vores analyse afslørede ingen signifikante sammenhænge mellem de funktionelle forbindelsesmål og de strukturelle gråstofvolumener efter flere korrektioner (PFV > 1). De eneste effekter på trendniveau blev vist i bilateral thalamus (R = -0,12, punkteret = 0.04), hvilket antyder, at den observerede cerebello–thalamo–kortikale hyperforbindelse formidler unik information om risiko for psykose, der ikke forklares fuldt ud af anatomiske ændringer forbundet med psykose, og/eller kan forekomme på det tidspunkt, før de mest markante strukturelle ændringer vises.

verifikation af resultater i en matchet delprøve

for at bekræfte, at den detekterede netværksændring ikke blev forklaret af demografiske og / eller kliniske variabler, hvor der også var signifikante gruppeforskelle (supplerende tabel 1), udførte vi en supplerende analyse ved hjælp af en lille delprøve af emner i NAPLS-2-kohorten, der ikke var medicineret og godt matchet med hensyn til demografi på tværs af resultatgrupper (se supplerende tabel 2). Delprøven omfattede i alt 11 konvertere, 40 ikke-konvertere og 40 sunde kontroller trukket fra den større prøve, der er rapporteret ovenfor. Her, som i den større prøve, observerede vi signifikante gruppeforskelle i tværparadigmeforbindelsen af det identificerede netværk (P < 0.001, envejs ANCOVA, supplerende Fig 3A). Igen blev de højeste værdier vist i konvertere efterfulgt af ikke-konvertere og kontroller. Disse data bekræfter yderligere, at det detekterede hyperforbindelsesmønster i konvertere ikke er drevet af gruppeforskelle i demografi og medicin.

sammenligning mellem forsøgspersoner med 24 måneders klinisk opfølgning

da klinisk opfølgningstid i NAPLS-2-prøven varierede mellem individer, og dem med relativt kort varighed af opfølgninger var mere tilbøjelige til at omfatte personer, der faktisk endte med at konvertere, sammenlignede vi den gennemsnitlige krydsparadigmeforbindelse af det identificerede netværk mellem CHR-konvertere og CHR-ikke-konvertere, der var blevet fulgt op i mindst 24 måneder i en supplerende analyse (19 konvertere og 103 ikke-konvertere). I lighed med resultatet i hele prøven viste denne supplerende analyse en signifikant gruppeforskel mellem konvertere og ikke-konvertere (P = 0,004, envejs ANCOVA). Desuden blev større effektstørrelse (Cohens d = 0,76) observeret i denne delprøve sammenlignet med den i hele prøven (Cohens d = 0,68), hvilket antyder, at den observerede hyperforbindelse i NAPLS-2-prøven faktisk kan undervurderes.

specificitet af det observerede netværk

da det identificerede netværk omfattede i alt 84 kanter, rejser den relativt store størrelse af dette netværk spørgsmålet om, hvorvidt en sådan ændring var kantspecifik eller snarere generisk på tværs af hele hjernen. Her udførte vi en yderligere permutationstest for at undersøge specificiteten af det identificerede netværk. Specifikt valgte vi under hver permutation tilfældigt 84 kanter fra PC-matricerne og sammenlignede gruppeforskellene på midlerne til disse valgte kanter. Hele proceduren blev gentaget 10.000 gange. Vi fandt ud af, at ingen af P-værdierne afledt af 10.000 permutationer nåede statistisk signifikans efter Bonferroni-korrektion (supplerende Fig. 4). I skarp kontrast var det observerede netværk meget signifikant, selv efter Bonferroni-korrektion for de 10.000 permutationer. Denne supplerende analyse understøtter specificiteten af det identificerede netværk i psykose forudsigelse, hvilket viser, at det ikke er drevet af effekter på globalt plan.

NBS-analyse af hviletilstandsdata

for at vurdere, om den observerede netværkshyperkonnektivitet simpelthen var en afspejling af hviletilstandsabnormalitet (i hvilket tilfælde PCA-analysen ville være overflødig), udførte vi en yderligere NBS-analyse udelukkende på hviletilstandsdata. Denne analyse afslørede ingen signifikante forskelle mellem resultatgrupperne, hvilket antyder, at den observerede netværksændring kun kan påvises, når den kollapser på tværs af flere paradigmer snarere end under hvile .

tilknytning til hovedbevægelsesparametre

for yderligere at sikre, at den detekterede netværksabnormalitet ikke blev drevet af hovedbevægelsesforskelle mellem grupper, udførte vi en yderligere analyse for at teste den potentielle sammenhæng mellem de observerede netværksmålinger og rammemæssige forskydningsværdier på tværs af alle individer i NAPLS-2-prøven ved hjælp af Spearman rangordenskorrelation. Denne analyse afslørede ingen signifikant sammenhæng mellem de to variabler (R = 0,08, P = 0.17), som understøtter argumentet om, at det detekterede netværk abnormitet sandsynligvis ikke vil blive drevet af hovedbevægelsesforskelle mellem grupper.

tilstedeværelse af netværkshyperkonnektivitet i CNP-data

for at bekræfte, at den detekterede netværkshyperkonnektivitet er en “egenskab” abnormitet for psykose, undersøgte vi yderligere tilstedeværelsen af en sådan ændring i en uafhængig prøve med fMRI-data med flere paradigmer erhvervet fra tre kliniske populationer (SV, BD og ADHD) og sunde kontroller (supplerende tabel 3). Emnerne i CNP-prøven afsluttede nogle eller alle de syv paradigmer, der blev anvendt af kohorten: et øjenåbent hvilestatsparadigme, en “ballon-analog” risikotagende opgave, en rumlig arbejdshukommelsesopgave, en episodisk hukommelseskodningsopgave, en episodisk hukommelseshentningsopgave, en “Go-No Go” stop signalopgave og en “farveform” opgaveskifteopgave. Efter de samme procedurer beskrevet ovenfor beregnede vi de første PC-scoringer for korrelationsmatricer på tværs af alle paradigmer og ekstraherede værdierne fra det samme netværk for hver enkelt person (supplerende figur 2). Som forventet observerede vi en signifikant gruppeeffekt på netværkets tværparadigmeforbindelse efter kontrol for alder, køn, ik, gennemsnitlig FD og antipsykotisk dosering (P = 0,025, envejs ANCOVA, Fig. 3a). Specifikt blev denne effekt drevet af forskellene mellem gruppen og HC-gruppen (PBonferroni = 0,024, post-hoc t-test), men ikke mellem de andre grupper (PBonferroni > 0,26, post-hoc t-test). Desuden havde der tendens til at være en gradientforhøjelse af graden af hyperforbindelse i det identificerede netværk med stigningen i forekomsten af psykotiske symptomer i populationerne (sådan at s > BD > ADHD > HC). Disse fund antyder en psykosespecifik funktionel neural signatur hos patienter, især dem med SV.

for yderligere at verificere sammenhængen mellem netværkshyperkonnektiviteten og desorganiseringssymptomerne som identificeret i NAPLS-2-prøven blev Spearman rangordenskorrelationer udført for netværkskryds-paradigmeforbindelsesforanstaltningerne på hver af de fire underskalaer (hallucinationer, vrangforestillinger, bisarr opførsel, tankeforstyrrelse) af skalaen til vurdering af Positive symptomer, der er identificeret i NAPLS-2-prøven (saps28) hos patienter med sv. I overensstemmelse med fundet i NAPLS-2-prøven afslørede resultatet en signifikant sammenhæng mellem netværksforanstaltningen og subscale-score for tankeforstyrrelse (R = 0,30, P = 0,035, Fig. 3b). Korrelationerne med andre underskalaer nåede ikke statistisk signifikans (P > 0.30), hvilket antyder, at den observerede netværksændring kan være specifikt relateret til uorganiseret tanke og tale hos patienter.i lighed med de procedurer, der blev anvendt i NAPLS-2-prøven, bekræftede vi også resultaterne i en demografisk matchet delprøve af CNP-kohorten inklusive 27 patienter med SV, 27 patienter med BD, 27 patienter med ADHD og 27 HCs (supplerende Tabel 4). Den samme gruppeeffekt blev igen identificeret (P = 0,016, envejs ANCOVA, supplerende figur 3b), som igen blev drevet af forskellene mellem gruppen og HC-gruppen (PBonferroni = 0,043, post-hoc t-test), men ikke mellem de andre grupper (PBonferroni > 0,06, post-hoc t-test). Disse fund antyder, at de påviste forbindelsesforskelle i den større prøve sandsynligvis ikke er et resultat af uovertruffen demografi mellem grupper. Opmuntret af disse resultater udførte vi yderligere en receiver operating characteristic (ROC) curve analyse for at teste evnen til at bruge hyperconnectivity mønster opdaget i NAPLS-2 data for at skelne patienter med SV fra kontrollerne i den samlede CNP prøve. Vores analyse afslørede et område under kurve (AUC) på 0,64 (P = 0,003 fra 10.000 permutationer, Fig. 3c), der yderligere understøtter en ændring af trækhyperkonnektivitet, der potentielt kan bruges til forudsigelse og karakterisering af psykose.