Hvad er Cellular & genterapi?
gener defineres af NIH som den “grundlæggende fysiske og funktionelle enhed af arvelighed.”Vi modtager disse værdifulde DNA-sekvenser fra vores forældre, men gener går langt ud over arv. Gener er kode for oprettelsen af alle proteiner i levende organismer og tjener som den metaforiske instruktionsmanual for vores krops proteiner.
dette sæt instruktioner lægger grunden til livets dagligdags byggesten: celler. Manglende sektioner eller sider i denne brugsanvisning, kendt som genetiske mutationer, kan forårsage alvorlige dysfunktioner på det genetiske eller cellulære niveau. Disse dysfunktioner, hvis de er alvorlige nok, kan manifestere sig som syndromer eller sygdomme. Traditionelle småmolekyleterapier kommer ofte til kort ved behandling af disse typer dysfunktioner. Cellulære og genterapier tilbyder imidlertid løfte om ubehandlede syndromer eller sygdomme forårsaget af genetiske mutationer.
cellulære og genterapier har potentialet til at lægge grundlaget for det næste store paradigmeskift i lægemiddeludvikling. I lighed med den måde, hvorpå monoklonale antistofbehandlinger fuldstændigt ændrede behandlingsmulighederne i nogle terapeutiske områder, tilbyder cellulære og genterapier løftet om behandling og i nogle tilfælde potentielt helbredelse af sygdomme, der ikke har nogen nuværende plejestandard, eller hvor kun symptomatisk behandling traditionelt var tilgængelig.
forskelle mellem cellulær og genterapi
somatisk celleterapi kan defineres som “autologe, allogene eller fremmedogene celler, der er blevet formeret, udvidet, udvalgt, farmakologisk behandlet eller på anden måde ændret i biologiske egenskaber, der skal administreres til mennesker og gælder for forebyggelse, behandling, helbredelse, diagnose eller afbødning af sygdom eller skader.”Med andre ord er celleterapi brugen af intakte celler, fra enten patienten eller en ekstern kilde, til behandling af en sygdom.
mens målene for cellulære og genterapier er de samme, er den måde, hvorpå disse behandlinger udøver farmakologiske virkninger, forskellig. FDA definerer genterapi som en behandling, der “søger at ændre eller manipulere ekspressionen af et gen eller at ændre de biologiske egenskaber hos levende celler til terapeutisk brug.”
i det væsentlige bruger celleterapi faktiske celler som terapi, mens genterapi ændrer patientens genetiske materiale for at patienten selv kan begynde at producere sunde celler. Selvom cellulære og genetiske behandlinger fungerer forskelligt på det biologiske niveau, reguleres de begge af Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) og Office of tissue and Advanced Therapies (OTAT). FDA har udarbejdet en liste over alle FDA-godkendte cellulære og genterapier. Nogle eksempler på cellulære og genterapier er beskrevet nedenfor.
eksempler på cellulære terapier
mens historien om cellulære terapier begyndte med human hæmatopoietisk stamcellecelle (HPC) ledningsblodbehandlinger, var en virkelig banebrydende præstation inden for celleterapi opfindelsen af kimær antigenreceptor T-celle (CAR-T) immunterapi.
CAR-T-terapi involverer flere trin, hvoraf den første høster en patients egne celler T-celler. Cellerne ændres derefter genetisk via en viral vektor transgen, som koder for forskellige kimære antigenreceptorer (CAR), der er relevante for sygdommen af interesse. De modificerede celler infunderes derefter igen i patienten (kendt som en autolog transplantation), hvor CAR-T-cellerne eliminerer celler, der udtrykker det målrettede antigen. Et par eksempler på CAR-T-terapier er anført nedenfor:
Kymriah (tisagenlecleucel)
beskrivelse: Kymriah er en CD19-rettet CAR-T-terapi, der anvendes til behandling af specifikke leukæmier og lymfomer (anført nedenfor), der administreres via en intravenøs (IV) infusion.
producent: Novartis
Godkendelsesår: 2017
indikationer: 1. Patienter op til 25 år med B-celleforløber akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), der er ildfast eller i andet eller senere tilbagefald. 2. Voksne patienter med recidiverende eller refraktær (r/r) stort B-celle lymfom efter to eller flere systemiske behandlingslinjer inklusive diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) ikke andet specificeret, høj grad B-celle lymfom og DLBCL som følge af follikulært lymfom
Yescarta (aksicabtagene ciloleucel)
beskrivelse: Yescarta er en CD19-rettet CAR – T-terapi, der anvendes til behandling af specifikke B-celle lymfomer (angivet nedenfor), der administreres via en intravenøs (IV) infusion.
producent: Kite Pharma
Godkendelsesår: Oktober 2017
indikationer: behandling af voksne patienter med recidiverende eller refraktært stort B-celle lymfom efter to eller flere systemiske terapilinjer, herunder diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) ikke andet specificeret, primært mediastinalt stort B-celle lymfom, høj grad B-celle lymfom og DLBCL som følge af follikulært lymfom.
eksempler på genterapier
genterapi involverer anvendelse af genetisk materiale til at ændre den måde, proteiner udtrykkes på for at afbøde eller helbrede sygdom. FDA fastlægger 3 potentielle mekanismer for genterapi, som er fremhævet nedenfor:
- udskiftning af et sygdomsfremkaldende gen med en sund kopi af genet
- inaktivering af et sygdomsfremkaldende gen, der ikke fungerer korrekt
- introduktion af et nyt eller modificeret gen i kroppen for at hjælpe med at behandle en sygdom
forskellige genterapimetoder er tilgængelige og inkluderer brugen af plasmid-DNA, virale vektorer (som lentiviral og adenovirus), bakterielle vektorer, human genredigeringsteknologi (som CRISPR-Cas9) og patientafledt genterapi, der cellulære genterapiprodukter (som CAR-T-terapier). De eneste to direkte virkende FDA-godkendte genterapier er anført nedenfor:
Solgensma (onasemnogen abeparvovec)
beskrivelse: Solgensma er rekombinant aav9-baseret genterapi designet til at levere en kopi af genet, der koder for human survival motor neuron (SMN) protein til behandling af spinal muskelatrofi (SMA), der administreres via IV-infusion.
producent: Aveksis
Godkendelsesår: 2019
indikationer: Behandling af pædiatriske patienter under 2 år med SMA med bi-alleliske mutationer i overlevelsesmotorneuron 1 (SMN1) genet
Lukturna (voretigen neparvovec-rsyl)
beskrivelse: Lukturna er en AAV-genterapi til subretinal injektion. Et normalt gen, der koder for det humane nethindepigmentepitel 65 kDa-protein (RPE65) til celler i nethinden hos personer med reducerede eller fraværende niveauer af biologisk aktiv RPE65.
producent: Spark Therapeutics
Godkendelsesår: December 2017
indikationer: Behandling af patienter med bekræftet biallelisk RPE65 mutationsassocieret retinal dystrofi. Patienter skal have levedygtige nethindeceller som bestemt af den behandlende læge(e).
implikationer på lægemiddeludvikling
som tidligere nævnt kan cellulære og genterapier indlede et nyt paradigme for lægemiddeludvikling. Mens udviklingen af disse terapier er nyt område for både sponsorer og FDA, da medicinsk viden fortsætter med at udvide sig på dette område, FDA har en bedre forståelse af, hvordan man regulerer og styrer udviklingsvejen for disse typer behandlinger.FDA har et lager af cellulære og genterapi vejledninger til at styre udviklingen af sådanne behandlinger. Før 2000 var der kun en tilgængelig vejledning til human somatisk cellulær og genterapi. I løbet af de sidste 20 år er et væld af vejledninger blevet frigivet af agenturet, hvor 7 Udkast til vejledninger frigives alene i 2020.
På trods af de nyligt udgivne udkast til vejledninger og hundredvis af åbne cellulære og genterapi ind ‘ er har der været et relativt lille antal kandidater, der har fået markedsgodkendelse af FDA. Forskellen mellem antallet af undersøgelseskandidater og antallet af godkendelser i det cellulære og genterapirum fremhæver behovet for ekspertudtalelse og kvantitative metoder til bestemmelse af den korrekte dosis af cellulære og genterapiprodukter.i kombination med traditionelle populationsfarmakokinetiske analyser kan der gives vejledning om doseringsstrategier for at afbøde bivirkninger, samtidig med at effekten maksimeres. Disse typer analyser, i kombination med ekspertudtalelser på området, kan være forskellen mellem en mislykket kandidat og markedsgodkendelse.
konklusioner
cellulære og genterapier bruger begge kroppens egne celler og genetiske oplysninger til at bekæmpe sygdomme, men gør det på forskellige måder. Celleterapi bruger faktiske celler som terapi, mens genterapi ændrer en patients genetiske materiale. Begge typer terapier giver et stort løfte om at behandle og helbrede sygdomme, der indtil for nylig ikke havde nogen behandlingsmuligheder.
mens ethvert lægemiddeludviklingsprogram kan stå over for faldgruber og usikkerheder, giver udvikling af cellulære og genterapier ofte unikke udfordringer ud over dem, der opstår for små molekyllægemidler.
nuventras seniorkonsulenter og forskere har stor erfaring med udvikling af cellulære og genterapier. Uanset hvad din lægemiddeludvikling har brug for — kontakt os for at lære, hvordan Nuventra kan hjælpe med at maksimere din succes.
Hent Blog som PDF
Kontakt os
