Oksidativ Stress (oversigt)
cellulære spændinger, herunder oksidativ stress, apoptose og tarmafledt lipopolysaccharid (LPS), udløser en inflammatorisk respons og progressiv leverskade (Csak et al., 2011). Det er rapporteret, at kronisk oksidativ stress er korreleret med en række patologier, såsom ondartede sygdomme, diabetes mellitus, åreforkalkning og kroniske inflammatoriske sygdomme såvel som med aldring. Med hensyn til NASH-progressionsrelaterede faktorer er oksidativ stress en af de mest undersøgte cellulære stressreaktioner. Når overskydende ROS produceres, eller endogen antioksidantkapacitet mindskes, fremkalder vilkårlig iltning skadelige virkninger, hvilket resulterer i oksidativ stress (Ohta, 2014). Især ROS genereret under fri fedtsyremetabolisme i mikrosomer, peroksisomer og mitokondrier udgør en etableret kilde til oksidativ stress (Pessayre, 2007). Frie fedtsyrer produceres normalt ved hydrolyse af triglycerider. Triglycerider er den vigtigste type lipid, der opbevares i lever hos patienter med NAFLD. De toksiske oksidative stressproducerende lipider, der er til stede i NASH, og de ikke-toksiske lipider, der er til stede i simpel steatose, har vist sig at være forskellige (Yamaguchi et al., 2007). Diacylglycerolacyltransferase 2 (DGAT2) katalyserer det sidste trin i hepatocyt triglyceridbiosyntese. Hepatisk steatose og diæt triglyceridindhold induceret i en model af overvægtige mus med simpel fedtlever reduceres med dgat2 antisense oligonukleotider på en måde, der ikke korrelerer med ændringer i kropsvægt, fedme eller insulinfølsomhed (Yu et al., 2005). Imidlertid har et dgat2-antisense-oligonukleotid vist sig at øge niveauerne af leverfrie fedtsyrer, lipidoksidant stress, lobulær nekroinflammation og fibrose hos mus fodret med en methionin-cholinmangel (MCD) diæt, som genererede betændelse og fibrose med leversteatose, hvorimod hepatisk triglyceridindhold faldt (Yamaguchi et al., 2007). Disse resultater tyder på, at patogenesen af steatose i simpel fedtlever og i NASH er anderledes. Human genetisk variabilitetsanalyse af livsstilsintervention har vist, at dgat2-genpolymorfisme er relateret til et fald i leverfedt, mens ændringer i insulinresistens ikke er korreleret., 2009). Fordi den pnpla–3-relaterede NASH ikke ofte korrelerer med insulinresistens, kan de have en sammenhæng med dgat2-fænotypen.
mitokondrier er den vigtigste cellulære kilde til ROS, og mitokondriel dysfunktion kan derfor spille en central rolle i NASH ‘ s patologiske mekanismer (Takaki et al., 2014). Faktisk er ultrastrukturelle ændringer, svækkelse af ATP-syntese og øget ROS-produktion rapporteret i lever mitokondrier fra NASH-patienter såvel som i en gnaver NASH-model., 1999; Serviddio et al., 2008). Elektronlækage fra den mitokondrielle elektrontransportkæde genererer superid-anionradikaler, som er det første skridt i genereringen af ROS. Det er en af de mest almindelige årsager til denne sygdom. Under fysiologiske forhold metaboliseres dette brintoverilte til vand; det kan imidlertid metaboliseres til stærkt giftige hydrogenradikaler via Fenton-eller vejs-reaktionen i nærvær af metaller, såsom Fe2+ eller Cu+.
overskydende jernakkumulering i leveren antages at være en af årsagerne til øget oksidativ stress. Jern har vist sig at fungere som et iltningsmiddel stress inducerende metal via produktionen af hydrogenradikaler. Jernoverbelastning observeres ofte i NAFLD (Mendler et al., 1999) og en tredjedel til halvdelen af patienterne med NAFLD udviser forhøjet ferritin. Jern deponeres i Kupffer-celler såvel som i hepatocytter i et mønster, der er histologisk forskelligt fra aflejringen i hepatocytter, der er fremtrædende i de genetiske jernlagringssygdomme (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). Leverjernindholdet udviste imidlertid en lille stigning, mens ferritin udviste en stærk stigning i NAFLD. Sidstnævnte resultat skyldes sandsynligvis, at ferritin også kunne øges i NASH som et resultat af induktion via leverinflammatoriske reaktioner. Jernmetabolismerelateret genekspression i leveren er rapporteret fra flere institutter. De jernoptagelsesrelaterede molekyler, divalent metaltransportør 1 (DMT-1) og transferrinreceptor 1 og ekspression af det jernoptagelsesregulerende molekyle hepcidin blev opreguleret i NAFLD-lever (Barisani et al., 2008). Hepcidin menes at være et af de vigtigste peptider til reduktion af jernabsorption. Hepcidin binder sig til og reducerer ekspressionen af ferroportin (FPN), der eksporterer jern fra det apikale område af tarmepitelceller, hvilket resulterer i en reduktion i jerneksport til blodet. Flere rapporter har bekræftet, at hepcidin mRNA-ekspression eller serumpeptidniveauer øges hos NAFLD-patienter, mens serumhepcidinniveauet også er rapporteret at korrelere med kropsmasseindeks, men ikke med NAFLD-tilstedeværelse (Vuppalanchi et al., 2014). Rollerne for disse jernmetabolismerelaterede gener i NAFLD-patogenese kan være heterogene, da NAFLD i sig selv er en heterogen sygdomsenhed. Det er sandsynligt, at en vis procentdel af NAFLD hos patienter vil være korreleret med jernaflejring og relateret genekspression, som kan blive påvirket af jernreduktionsbehandling.
en stigning i kropsjern er rapporteret at korrelere med insulinresistens og insulinsekretionsdefekter (Pietrangelo, 2004). Insulinreceptoraktivitet blev hæmmet af jern, og jernchelation genoprettede insulinreceptorsignalering, hvilket tyder på, at jern var årsagen til insulinresistensen (Dongiovanni et al., 2008). Derudover inducerede jernoverbelastning visceralt fedtvæv, antioksidantkatalase 1 eller Sod2 genekspression og leverproduktion af det jernregulerende peptid hepcidin, som inducerede suppressor af cytokinsignalering-3 og reduceret LPL (Dongiovanni et al., 2013). Disse resultater indikerer, at jern eller jerninduceret hepcidin kan inducere iltningsspænding og insulinresistens uden diæter med højt fedtindhold eller højt glukose. Jernhomeostase har en vigtig plads i NAFLD-patogenese, fordi den er involveret i insulinresistens og oksidativ stressrelateret sygdom.
mitokondrieproliferations – og differentieringsprogrammet kan blive forringet i NASH. Fald i mitokondrie-DNA og i mitokondrie–DNA-kodede polypeptider er repræsentative fund i NASH, mens mitokondrie-DNA-indhold øges i simpel fedtlever (Chiappini et al., 2006). Den komplementære stigning i mitokondrie-DNA i simpel fedtlever kan hjælpe med at beskytte leveren mod betændelse og fibrose, hvorimod mitokondrie-DNA-fald i NASH inducerer progressiv betændelse og fibrose med forstyrrelse af normal hepatocytfunktion.
en af de vigtigste regulatorer af mitokondriel biogenese er transkriptionskoaktivatoren PPAR-Kurt-coactivator-1 purt (PGC-1 purt) (Scarpulla, 2011), der koordinerer det store antal gener, der kræves til mitokondriel biogenese. Aktiviteten af PGC-1-Krar er nedsat i fedtleveren, hvilket resulterer i nedsat mitokondriel biogenese (Aharoni-Simon et al., 2011). I NASH-relaterede HCC-modeller blev PGC-1-kur nedreguleret i sammenligning med ikke-tumorøse væv, hvilket betyder dets betydning i den normale hepatocytfænotype., 2012).
selvom ROS er blevet antaget at være giftig som beskrevet ovenfor, har det for nylig vist sig, at ROS såsom brintoverilte spiller fysiologiske roller, der er vigtige for at opretholde en sund tilstand. Brintoverilte har vist sig at være påkrævet for cytokin, insulin, vækstfaktor, nuklear faktor kappa B (NF-kB) og C-JUN-N-terminal kinase 1 (JNK1)-relateret vejaktivering. Derudover kan brintoverilte inducere stoffer, der er involveret i antioksidantsystemer eller inducere det medfødte immunsystem mod intracellulære bakterier (Vest et al., 2011). Brintoverilte er også påkrævet for intakt autofagosommodning og intakt autofagi, som er nødvendige for nedbrydningsprocessen af ældede og defekte cellulære organeller (Chiao et al., 2015). Disse fund tyder på, at selvom NASH kunne behandles med antioksidanter, bør denne behandling opretholde fysiologisk ROS. Selvom administration af et simpelt antioksidant, såsom E-vitamin, har vist sig at være effektivt for NASH i en relativt kort varighed prospektiv undersøgelse, er langsigtet evaluering af denne behandling stadig i gang. Derudover er der allerede en advarsel om, at antioksidant behandling har en negativ indvirkning på cerebrovaskulære sygdomme og kræftforebyggelse. En metaanalyse af virkningerne af E-vitamin på slagtilfælde viste en 10% reduktion i iskæmisk slagtilfælde ledsaget af en 22% stigning i hæmoragisk slagtilfælde. Derudover vil standard antioksidanter sandsynligvis bidrage til udviklingen af kræft (2013). Da NAFLD også ofte er involveret i metabolisk syndrom, kræves risikovurdering af cerebrovaskulær sygdom inden administration af E-vitamin. Oksidativ stress er en skadelig begivenhed for kræftudvikling og har desuden vigtige roller i kræftforebyggelse. Stamcellelignende kræftceller har kraftige antioksidative egenskaber, der beskytter dem mod oksidativ stress og dermed forhindrer deres apoptose (Yae et al., 2012). Stress af normale celler kan inducere en overgang til en kræftcellefænotype, der er meget resistent over for yderligere iltningsspænding. Induktion af oksidativ stress er en tilgang, der undersøges som en kræftbehandling i flere kliniske forsøg (Trachootham et al., 2009). Imidlertid er denne fremgangsmåde sandsynligvis giftig for normale celler og kan føre til induktion af yderligere carcinogenese. Således skal oksidativ stress kontrolleres i henhold til kliniske omstændigheder.
den seneste viden om vigtigheden af ROS-relaterede fysiologiske roller er opmuntrende terapeutiske tilgange til at kontrollere balancen mellem oksidativ og antioksidativ stress snarere end blot at slette ROS.
