3.2 levering af kemoterapeutiske midler
kemoterapi anvendt til behandling af kræft har mange defekter på grund af toksiciteten af lægemidlerne til normale sunde celler og også til resistens udviklet af tumorceller til kræftlægemidlet . De største ulemper ved brugt kræftkemoterapi er fraværet af specificitetsmål for tumorceller og dermed dårlig antitumoreffekt. Udfordringen i kræftterapi er at vide, hvordan man leverer et lægemiddel intakt til cytosolen i hver kræftcelle og sparer sunde celler.
det blev vist, at polyargininer bærer laster, der overstiger 500 Da ved molekylær elektroporation over cellemembranen, hvilket kan løse en del af lægemiddelafgivelsesproblemet . Imidlertid kan brugen af velvalgte linkere og anioner hjælpe med at målrette kræftceller og bidrage til en vellykket konjugationsproces. For eksempel er chemokinreceptoren 4 (CKSCR4) overudtrykt i forskellige typer kræft, herunder prostata, bryst, tyktarm og småcellet lungekræft. Snyder et al. DV3, til to transducible anticancerpeptider: et p53-aktiverende peptid (DV3-TATp53C’) og et cyclinafhængigt kinase 2-antagonistpeptid (DV3-Tat-Rksl). Behandling af tumorceller, der udtrykker CKCR4-receptoren med enten DV3-TATp53C’ eller DV3-Tat-rksl-målrettede peptider, resulterede i en forbedring af tumorcelledrabning sammenlignet med behandling med ikke-målrettede forældrepeptider . Desuden er hypoksi-inducerbar faktor-1 (HIF), den transkriptionsfaktor, der er central for ilthomeostase, reguleret via de iltafhængige nedbrydningsdomæner (ODD) af dens kursisoformer (HIFa). De amino – og CARBOKSYL-terminale sekvenser af ODD (NODD og CODD) blev fusioneret til TAT og injiceret i svampe implanteret subkutant (s.c.) hos mus. De demonstrerede, at denne injektion forårsager en markant accelereret lokal angiogen respons og induktion af glukosetransportør-1-genekspression, hvilket åbner yderligere terapeutiske veje for iskæmiske sygdomme .
i nogle kræftceller, såsom melanom (almindelig øjenkræft hos voksne), synes p53 at være hæmmet af overekspression af HDM2. Et transducibelt peptid, der hæmmer HDM2 og Bcl-2 for deres evne til at inducere tumorspecifik apoptose i disse celler blev testet . I denne undersøgelse blev det påvist, at anti-Bcl-2-peptidet inducerede apoptose i tumorceller, men også forårsagede variable niveauer af toksicitet i normale celler og væv. Tværtimod inducerede anti-HDM2-peptidet apoptose i tumorceller med ringe effekt på normale celler i et terapeutisk dosisområde. Dette peptid forårsagede også regression af retinoblastom i kaninøjne med minimal skade på normalt okulært væv. De konkluderer, at hæmningen af HDM2 kan være en lovende strategi til behandling af uveal melanom og retinoblastom, og at strategien kan være en effektiv teknologi til lokal levering af kræftbehandling til øjet.
de fleste patienter med sporadiske nyrecellekarcinomer (RCC ‘ er) udviser mutation af Hippel-Lindau (VHL) tumorundertrykkende gen. Konjugation af proteintransduktionsdomænet for HIV-TAT-protein til aminosyresekvensen (104-123) i beta-domænet for VHL-genproduktet (pVHL) arresterede og reducerede derefter proliferation og invasion af 786-o renale cancerceller in vitro. Desuden forårsagede daglige i.p. injektioner med konjugatet udskudt og i nogle tilfælde delvis regression af nyretumorer, der blev implanteret i rygflanken af nøgne mus .tumorundertrykkende gen p16INK4A, en hæmmer af cdk3 4, inaktiveres ofte via intragenisk mutation, homosygøs deletion og methyleringsassocieret transkriptionel lyddæmpning i et stort antal humane kræftformer, hovedsageligt i kræft i bugspytkirtlen. Behandlede dyr med det P16-afledte syntetiske peptid kombineret med Antennapedia-bærersekvensen, hvor vi betegnet som trojansk P16-peptid, viste henholdsvis reducerede AsPC-1 og Bcspc-3 s.C. tumorer. Således konkluderer vi, at Trojan p16 peptidsystem, et genorienteret peptid kombineret med en peptidvektor, fungerer til eksperimentel kræftbehandling i bugspytkirtlen .
for nylig blev det vist af Sonia et al. at koble doksorubicin til tre cellepenetrerende peptider Tat, penetratin og maurocalcin er en god strategi til at overvinde Doksresistens i MDA-MB 231 brystkræftceller og CHO-celler (figur 3) . Vi rapporterede også, at alle konjugater er i stand til at fremme celleapoptose i de brystkræftresistente celler MDA-MB 231 ved mindre koncentration, der er nødvendig for Doks alene. Faktisk blev apoptosedød vist at være korreleret med stige-internukleosomal nedbrydning, kromatinkontraktion, caspase-aktivering, dårlig og Baks-aktivering ved oligomerisering på mitokondriemembranen og frigørelse af cytokrom c. på trods af den effektive Bcl-2-overekspression i apoptose induceret af Doks alene, viste en sådan styrke sig at være utilstrækkelig i tilfælde af Doks-CPP-udløst celle apoptotisk død. Ellers antyder disse resultater, at der er andre apoptotiske signalveje, uafhængige af mitokondrie, som er impliceret i dok-CPP apoptose. Desuden skyldes større effektivitet af Dok, når den er koblet til CPP ‘ er, ikke kun dens højere ophobning på cellerne, men også tilskyndelsen til andre signalveje. Disse veje inkluderer dødsreceptorer og aktivering af JNK-vejen .
en anden undersøgelse ledet af Leslie rollator et al. viste, at konjugeret Doks til både ELP og SynB1 forhindrer tumorudvikling hos mus. Faktisk var konjugation af Dok til SynB1-ELP mere effektiv i tumorinhibering under hypertermisk tilstand end Dok alene, hvilket var dobbelt højere. En sådan opfattelse blev betragtet som håbefulde peptidkandidater til lægemiddelafgivelse . Anticanceraktiviteten af Dok blev også forbedret, når der blev konstrueret et lægemiddelafgivelsessystem ved at udvikle 25 nm guld nanosfærer (GNSs) konjugeret til fire karrus-spiralformede CPP ‘ er .
en termisk følsom kvantepunkt, der udviser en “on-demand” cellulær optagelsesadfærd via temperaturinduceret “afskærmning / afskærmning” af CPP på overfladen blev syntetiseret. Poly (n-isopropylacrylamid) (PNIPAAm) og CPP blev biotinyleret ved deres terminale ender og co-immobiliseret på overfladen af streptavidin-belagte kvantepunkter gennem biotin-streptavidin interaktion. Under en lavere kritisk opløsningstemperatur (LCST) blokerede de hydratiserede pnipaam-kæder CPP-cellulær optagelse. Denne effekt blev nedbrudt, da LCST blev hævet for at tillade CPP-dele at blive eksponeret på celleoverfladen, hvilket førte til cellulær optagelse.
