1introduktion til CD98
CD98 er et multifunktionelt glycoproteinprotein bestående af en tung kæde og flere lette kæder. CD98 er blevet impliceret i en række biologiske funktioner såsom cellefusion, differentiering, proliferation, adhæsion og migration . Denne store funktionsfordeling skyldes CD98 ‘ s evne til let kædefunktion til aminosyretransport og tung kæde til at fungere som en ‘molekylær facilitator’ til aktivering af integrin-larr1-og larr3-signalering, som undertrykkelse af CD98 førte til nedsat integrin-larr1-og larr3-signalering . Det cytoplasmatiske domæne og transmembrane domæner af CD98hc er nødvendige for integrininteraktion, mens ectodomain er påkrævet til aminosyretransport med den lette kæde . Overekspression af CD98 ændrer overfladefordelingen af integrin L. 1 og viser øget FAK-og PI3K-aktivitet . Interessant nok viste knockout af CD98, at CD98 ikke var påkrævet for integrinekspression, affinitet og vedhæftning; imidlertid forårsagede forstyrrelser defekter i cellespredning og cellemigration, der demonstrerede, at CD98 er nødvendig for effektiv integrin-kurr1-signalering . CD98 viste sig at interagere med CD147 for at inducere integrin-larrus1-funktion til fremme af cyclosporin B-induceret celleadhæsion og P44/p42 MAPK-aktivering efter PI3K-aktivering . Selvom CD98 er blevet undersøgt i en række biologiske processer, er CD98 ‘ s rolle i leversygdom ikke blevet grundigt undersøgt. Heri vil vi diskutere litteraturen forbundet med involvering og potentiel involvering af CD98 i leversygdom.
2cd98 immunhistostaining
et levervævsarray (LV1201) blev købt, og IHC-farvningstjenesten blev anmodet om fra US. IHC farvning blev udført med en automatisk IHC stainer (Ventana) ved hjælp af CD98ab (Ref# sc-9160). Vævsprøver blev opnået som defineret i selskabernes Erklæring om prøveindsamling.
3cd98 rolle i ikke-alkoholisk leversygdom
fedtleversygdom kan kategoriseres i to grupper: Alkoholisk fedtleversygdom (AFLD) og NAFLD, der er defineret af steatose som et resultat af overforbrug af alkohol og fedtholdige fødevarer . NAFLD er typisk en asymptomatisk sygdom og er ofte reversibel ved livsstilsændringer. NALFD har fået opmærksomhed på grund af virkningerne af sygdommens langsigtede patogenese, hvor ukontrolleret betændelse og oksidativ skade kan føre til progression til mere alvorlige leversygdomme såsom fibrose, cirrose og HCC .
i alle figurerne præsenteret i denne gennemgang er leverprøver farvet af immunhistokemi, og CD98 vises brun på billederne. Prøver blev derefter modfarvet med hæmatoksilin. Patienter med sunde lever (Fig. 1) udviser basale niveauer af CD98-ekspression sammenlignet med patienter med fedtdegeneration, der udviser opregulering af CD98 (Fig. 2). En metode til CD98-involvering kan stamme fra galectin-3. Galectin – 3 har vist sig at genkende overfladeglycoproteinreceptorer, såsom CD98 for at inducere CD98-aktivering . Knockout-eksperimenter med galectin – 3 har foreslået 3 mekanismer som en konsekvens i udviklingen af NAFLD: øget receptor for avancerede glyceringsendeprodukter (RAGE), der fremmer inflammatoriske veje, akkumulering af avancerede glyceringsendeprodukter (alder) og øget ekspression af peroksisomproliferatoraktiveret receptor-Laurent (PPAR-Purpur)
basalt ekspressionsniveau for CD98 i normalt levervæv. CD98-ekspression vurderet ved immunhistokemisk farvning fra vævsprøver (brun). (A) kvindelig alder 18, (B) mandlig alder 40, (C) mandlig Alder 47.
basalt ekspressionsniveau af CD98 i normalt levervæv. CD98-ekspression vurderet ved immunhistokemisk farvning fra vævsprøver (brun). (A) kvindelig alder 18, (B) mandlig alder 40, (C) mandlig Alder 47.
CD98 opregulering i levervæv med fedtdegeneration (steatose). CD98-ekspression vurderet ved immunhistokemisk farvning fra vævsprøver (brun). (A) mandlig Alder 56, (B) mandlig Alder 55, (C) kvindelig alder 69.
CD98 opregulering i levervæv med fedtdegeneration (steatose). CD98-ekspression vurderet ved immunhistokemisk farvning fra vævsprøver (brun). (A) mandlig Alder 56, (B) mandlig Alder 55, (C) kvindelig alder 69.
for nylig har vores laboratorium offentliggjort et papir, der viser, at CD98 kan fungere som en nøgleaktør / inducer i NAFLD . Vores undersøgelse viste, at nedregulering af CD98-ekspression via CD98 siRNA-belastede nanopartikler reducerede betændelse og steatose i leveren. Derudover blev fibrotiske markører tilsyneladende svækket. Samlet set kunne CD98 repræsentere et centralt terapeutisk mål for at forhindre overgangen af NAFLD til de alvorlige leversygdomme. Vores undersøgelse var den første dokumenteret at vise CD98 er impliceret i NAFLD.
4cd98 rolle i ikke-alkoholisk steatohepatitis
ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) er karakteriseret som en tilstand, hvor leveren har lobulær betændelse ud over steatose og er grupperet sammen med kronisk aktiv hepatitis . NASH er generelt asymptomatisk og diagnosticeres ofte hos patienter med metabolisk syndrom. CD98 viste sig at være overudtrykt i levervæv hos patienter, der lider af kronisk aktiv hepatitis (Fig. 3). Imidlertid er direkte involvering af CD98 ikke rapporteret. Et muligt link til CD98 til progressionen af NAFLD til NASH kunne relateres til dets rolle for T-celleaktivering. Den nuværende 2 hitmodel for NAFLD-patogenese forbinder steatose som det første hit og derefter efterfølgende betændelse og iltningsskade for det andet hit, hvor T-celler spiller en rolle . T-celleaktivering under fedme ser ud til at spille en kritisk rolle i opregulering af inflammatoriske cytokiner, adiponectin og lipogene mRNA-niveauer i milten og leveren . I denne undersøgelse forbedrede knockout og nedregulering af CD28 tilsyneladende leversteatose og nedsatte mRNA-niveauer af CD98. Det er blevet rapporteret, at interferon-Karr (Inf-Karr) opreguleres i NASH . Inf-Kurt har vist sig at inducere ekspressionen af epithelial CD98, som muligvis kunne forklare de observerede ekspressionsniveauer . Således kunne CD98 opregulering i NAFLD fremme progressionen til NASH via en lignende mekanisme.
CD98 opregulering i levervæv med kronisk aktiv hepatitis. CD98-ekspression vurderet ved immunhistokemisk farvning fra vævsprøver (brun). (A) Kvindelig Alder 58, (B) mandlig Alder 49, (C) mandlig Alder 36.
Galectin-3 knockout-mus forhindrede udviklingen af NASH ved nedregulering af CD36 involveret i fedtsyretranslokation og fjernelse af ALE / alder (avanceret lipoksidering slutprodukt / avanceret glycation slutprodukt) akkumulering i leveren, som er involveret i inflammation . Tilsvarende blev det vist, at anvendelse af en hæmmer af galectin-3, GR-MD-02 forhindrede fedtophobning, betændelse og fibrose i musemodeller af NASH på grund af nedsat CD36 og ale/ALDEREKSPRESSION . Aktivering af CD98 med galectin-3 kan skabe en feedback-loop til PI3K-aktiveringen, som igen producerer IL4, der stimulerer galectin-3, der vil give anledning til makrofagaktivering, der er involveret i sygdomspatologi . Det er muligt for de øgede cd98-ekspressionsniveauer kan stimulere galectin – 3 til NASH-progression.
5cd98 rolle i leverfibrose og cirrose
leverfibrose er en tilstand, hvor der er en overdreven ophobning af de ekstracellulære matricsproteiner, som kan føre til udvikling af fibrøst arvæv. Fibrose i leveren kan udvikle sig hos patienter med enten NAFLD eller NASH, omend i en anden grad . CD98-ekspressionsniveauer kunne tjene som den proinflammatoriske mediator for den vedvarende skade. Det blev rapporteret, at Integrin av-karr1 binder TGF-Karr for latent TGF-Karr-aktivering i vævsfibrose . Fibrotisk progression i leveren kunne være forbundet med aktiveringen af integrin av-karrus1 via CD98. CD98 ‘ s rolle i T-celleaktivering, hvor TGF-Kursaktivering også kunne spille en profibrotisk rolle . Over proliferation af hepatiske stellatceller har været forbundet med fibrogenese . Det er muligt, at CD98-niveauerne kan spille en rolle i at øge proliferationen af de hepatiske stellatceller via integrinaktivering. Den eneste direkte forbindelse er vores rapport, der viste, at fibrotiske markører på leveren tilsyneladende blev svækket ved nedregulering af CD98.
levercirrhose er en tilstand, hvor der er leverdysfunktion på grund af ophobning af leverskader, der ofte måles ved overskydende ardannelse. Tilsvarende blev CD98 opregulering observeret i patientens levervæv med cirrose (Fig. 4). Ligesom NASH og leverfibrose vides der lidt om den direkte involvering af CD98 i skrumpelever. Galectin – 3 kan påvises hos patienter med cirrose, der understøtter, at galectin-3 kunne spille en rolle i patogenesen af NAFLD til mere ekstreme leversygdomme . CD98-aktivering gennem galectin – 3 kan være et muligt link.
CD98 opregulering i levervæv med cirrose. CD98-ekspression vurderet ved immunhistokemisk farvning fra vævsprøver (brun). (A) kvindelig alder 60, (B) kvindelig alder 26, (C) mandlig Alder 57.
6cd98 rolle i hepatocellulært carcinom
CD98 tung kæde er blevet undersøgt for at være en nøglespiller i tumorigenese på grund af dets rolle i aktivering af integrin-signalering for at fremme tumorprogression via angiogenese, invasivitet og proliferation ud over at fremme malign transformation af celler . I produktive endotelceller viste CD98 sig at være overudtrykt, og målretning mod CD98hc førte til nedsat EF-assisteret tumorvækst og angiogenese . Lyddæmpning af CD98hc nedsatte også ondartet opførsel og tumorvækst i nyrecellecancer via tab af nedstrøms signalering på grund af tab af FAK-phosphorylering . Tværbinding af CD98 blev rapporteret at øge overfladeekspression og klyngedannelse af integrin kurt1 samt øge integrin-lignende signalering . CD98 blev yderligere impliceret i tumorigenese via øget PI3K-aktivitet fra nedstrøms FAK-phosphorylering fra CD98-integrin-signalering . CD98hc-CD147-komplekser har dårlig samlet overlevelsesevne hos ikke-små lungekræftpatienter og slår ned i celler fører til nedsat Akt-aktivitet . CD98hc-lyddæmpning nedsat tumorigenicitet af HeLa-celler via defekter i galectin-3, Kurt-catenin og integrin signalering .
CD98-lette kæder er også blevet impliceret i tumorvækst via aktivering af mTOR og tilvejebringelse af essentielle aminosyrer til tumoren . Aktiv LAT1-ekspression har været forbundet med overgangscellekarcinomprogression i øvre urinvej og malignt pleural mesotheliom . Overekspression af LAT1 blev også observeret i primære og metastatiske steder af humane neoplasmer, som korrelerede med proliferation og angiogenese . LAT1 nedregulering i tumorceller udviste signifikant væksthæmning . I betragtning af mekanismerne i både den tunge kæde og den lette kæde spiller CD98 mange roller i tumoradfærd og udvikling.
overekspression af CD98 kan observeres hos patienter med trin I, II, III hepatocellulært carcinom (Fig. 5). CD98-ekspression øges signifikant med sværhedsgraden af HCC. CD147 kan omfordele CD98 for at aktivere integrin signalering og gennem opregulering af MMP2/9 til galectin-3 aktivering af CD98 i HCC . Intracellulært domæne af CD98-trunkeringer af CD98 udviste hæmmende virkning på integrinaktivering for at forhindre ondartet udvikling i HCC . En anden rapport forbandt Lat1 til at hjælpe tumorassocieret Gen-1 med tumorprogression i rottelevertumorceller . LAT1 har vist sig at fremme tumorvækst med CD98hc i rotte levertumorer . LAT1 blev også rapporteret at være en prognostisk markør for patienter med HCC og ekspression korreleret med tumorstørrelse og stadium . Med hensyn til metastase viste CD98-og LAT1-ekspression sig at være opreguleret på metastatiske steder på leveren, hvor LAT1-ekspression korrelerede med proliferation og angiogenese . Metastase af leveren ved kolorektal cancer fremmer ekspressionen af CD98, integrin L. 1 / L. 3og Fak . Således spiller CD98 en rolle i tumorigenese af HCC og metastase af leveren.
CD98 opregulering i levervæv med hepatocellulært carcinom. CD98-ekspression vurderet ved immunhistokemisk farvning fra vævsprøver (brun). (A) mandlig alder 65, (B) Kvindelig Alder 35 (øverst), kvindelig alder 55 (nederst), (C) mandlig Alder 58 (øverst), mandlig Alder 41 (nederst).
7konklusion
fra det, der er rapporteret, er der et klart hul i undersøgelser vedrørende CD98 involvering i leversygdom i NAFLD, NASH, fibrose og cirrose. Vores data præsenterede, at opregulering af CD98 fandt sted i hele patogenesen af NAFLD. Vores rapport var den første, der direkte linkede CD98 til NAFLD. Derudover er CD98 rapporteret at spille en rolle i HCC via integrin signalering. I vores gennemgang, vi identificerede potentielle områder, for hvilke CD98 kunne være involveret i NASH, fibrose, og skrumpelever, som er opsummeret i Fig. 6. Yderligere undersøgelse vil være nødvendig for at forstå den underliggende mekanisme til at forklare CD98 ‘ s rolle i NAFLD-patogenese.
opsummerede områder CD98 involvering i leversygdom. CD98-ekspression vurderet ved immunhistokemi farvning fra vævsprøver (fra tidligere figurer) og opregulering er angivet ved .
Forfatterbidrag
Brandon S. B. Canup.; udkast til forberedelse, Heliang sang; korrektur og redigering, Hamed Laroui; tilsyn og finansiering erhvervelse.
etiske overvejelser og protokoller, der anvendes i vævsindsamling
vævsarrayet (humane prøver af lever) er købt hos os. (Rockville, MD). Alle væv indsamles under de højeste etiske standarder, hvor donoren informeres fuldstændigt og med deres samtykke. US biomasse Inc. følger standard medicinsk behandling og beskyttelse af donorernes privatliv. Alle humane væv er blevet indsamlet under HIPPA godkendte protokoller. Alle prøver er testet negative for HIV og Hepatitis B og godkendt til kommerciel produktudvikling.
finansiering
dette arbejde blev støttet af kemiafdelingen og Center for diagnostik og terapi ved Georgia State University samt National Institutes of health of Diabetes og fordøjelses-og nyresygdomme gennem tilskuddet K01-DK-097192 (til H. L.).
interessekonflikter
forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.
