signaltransduktion og Ig-kur/kur (CD79a/CD79b) Heterodimer
den heterodimeriske signaltransduktionskomponent i BCR-komplekset, der forbinder med mig, er blevet betegnet CD79. Den består af en Iga (CD79a) og IGR (Cd79b) heterodimer. CD79 er ansvarlig for at transportere mig til celleoverfladen og for at transducere BCR-signaler ind i cellen.43,44
CD79a/Iga kodes af CD79a / MB-1 (kromosom 19k13.2) som et 226 aminosyreglycoprotein på ca.47 kDa. Den nøjagtige molekylvægt afhænger af omfanget af glycosylering. CD79b / B29 (kromosom 17k23) koder for CD79b/IGR, som er et 229-aminosyreglycoprotein på ca.37 kDa. CD79a og CD79b deler en ekson-intron struktur, som ligner den af de gener, der koder for CD3 TCR coreceptormolekylerne. Disse ligheder antyder, at både BCR-og TCR-coreceptorer er afkom af et fælles forfædres gen. Iga og Igkr indeholder begge et enkelt igsf-ig-domæne (111-rest C-type for Iga og 129-rest-V-type for Igkr). Hver indeholder også et stærkt konserveret transmembrandomæne og en 61-(Iga) eller 48-(IGR) aminosyre cytoplasmatisk hale, der også udviser slående aminosyre evolutionær bevarelse.
Iga og Igkrar udtrykkes af de tidligste engagerede B-celleforfædre forud for omlægning af igkrar h-kæden. CD79-heterodimer er blevet observeret på overfladen af tidlige B-celleforfædre i fravær af Ig-Purpur, skønt ingen af proteinerne er nødvendige for, at progenitorer kan forpligte sig til B-cellelinien.45 senere i udvikling udtrykkes Iga og Igkrus sammen med Igs af alle isotyper på overfladen af B-celler som et modent BCR-kompleks.43 CD79-proteinerne er specifikke for B-afstamningen og udtrykkes gennem B-lymfopoiesis. Dette har ført til deres anvendelse som markører til identifikation af B-celle neoplasmer.46,47
signalkapaciteten for både Iga og Ig Relar ligger inden for et immunoreceptortyrosinbaseret aktiveringsmotiv (ITAM), der har konsensussekvensen af D / 7H), hvor H er en hvilken som helst aminosyre. Lignende Itam ‘ er findes også inden for det cytoplasmatiske domæne af molekylerne, der forbinder med og signalerer for T-celleantigenreceptoren (CD3) og visse Fc-receptorer (Kapitel 15). Fosforyleringen af begge tyrosiner i begge Iga/Kurra ITAMs betragtes som et obligatorisk indledende trin i udbredelsen af antigenreceptorengagement til cellekernen.44,48
tyrosin-phosphorylerede Itam ‘ er tjener som effektive bindingssteder for Src-homologi 2 (SH2) domæner, som er til stede inden for et stort antal cytosoliske signalmolekyler. Uanset om Iga og Ig Kurt yder kvalitativt forskellige bidrag til BCR-signalering eller er funktionelt overflødige, forbliver det uklart, da der findes bevis for at understøtte begge synspunkter. Desuden antyder den høje grad af evolutionær bevarelse inden for den ikke-ITAM-del af de cytoplasmatiske domæner yderligere, endnu ukarakteriserede, signalroller for de cytoplasmatiske haler af disse molekyler ud over positiv signalering via ITAMs.
Iga og Ig Porr er kovalent forbundet med en disulfidbro via cysteinrester, der findes inden for IgSF ekstracellulære domæner i begge molekyler. Associeringen af Iga / Lars heterodimer med membranbundet ig sker gennem interaktion inden for disse proteins transmembrandomæner.43 KERNEKOMPLEKSET BCR består af et enkelt ig-molekyle forbundet med en enkelt Iga/larr-heterodimer (H2L2/Iga/IGR-Larv) (Fig. 4.11).49
en aktuel model til initiering af signaler, der stammer fra BCR (se Fig. 4.11) foreslår, at antigener inducerer klyngning af BCR-komplekser, hvilket øger deres lokale tæthed. Forøgelsen i densitet fører til overførsel af fosfatgrupper til tyrosinresterne af Iga/Kurt Itam-motiverne.44,48
Src-familie tyrosinkinaser, hvoraf LYN, FYN og BLK oftest er impliceret, menes at være ansvarlige for Itam-phosphorylering ved aggregering af Iga / lol. De har vist sig at være fysisk forbundet med heterodimer. Det er blevet antydet, at kun en brøkdel af Src-familie tyrosinkinaser er forbundet med Iga/ris heterodimer og, efter aggregering, transphosphorylat sidestillede heterodimerer. Imidlertid forbliver den nøjagtige mekanisme, hvormed Iga/kur gennemgår initial tyrosinphosphorylering efter antigenengagement, usikker. Uanset mekanisme tjener phosphorylerede ITAMs efterfølgende som dockingssteder med høj affinitet for cytosoliske effektormolekyler, der har SH2-domæner. Rekrutteringen af SYK tyrosinkinase via dens tandem SH2-domæner til dobbelt phosphoryleret ig-kurr/Kurt ITAMs menes at være et næste skridt i formering af et BCR-medieret signal. Associering af SYK med BCR fører til dens efterfølgende tyrosinphosphorylering af enten Src-familie eller andre Syk tyrosinkinaser, hvilket yderligere øger kinaseaktiviteten. Sammen aktiverer de samordnede handlinger fra Syk-og Src-familieproteintyrosinkinaser en række intracellulære signalveje, der kan føre til cellens proliferation, differentiering eller død.50
