Abstract
CD147 er et bredt udtrykt integreret plasmamembranglycoprotein og har været involveret i en række fysiologiske og patologiske aktiviteter i kombination med forskellige partnere, herunder cyclophiliner, caveolin-1, monocarboksylat-transportører og integriner. Nylige data viser, at både CyPA og CD147 i væsentlig grad bidrager til nyrebetændelse, akut nyreskade, nyrefibrose og nyrecellekarcinom. Her gennemgår vi den aktuelle forståelse af cyclophilin A og CD147 ekspression og funktioner i nyresygdomme og potentielle implikationer for behandling af nyresygdomme.
1. Introduktion
CD147 er et allestedsnærværende distribueret integreret transmembranglycoprotein, der tilhører superfamilien immunoglobulin (ig). Og det har været impliceret i en række fysiologiske og patologiske virkninger gennem interaktion med forskellige bindingspartnere såsom cyclophiliner (CyPs), caveolin-1, monocarboksylat transportører, integriner og E-selectin . Til dato har mange undersøgelser vist, at CD147 har deltaget i reguleringen af lymfocytresponsivitet, carcinommetastase, monocarboksylat transportør (MCT) induktion, inflammatorisk responsiv og spermatogenese . Blandt disse partnere kan cyclophiliner, især cyclophilin a (CyPA), undersøges hyppigst i de seneste år. CyPA er et allestedsnærværende distribueret protein, der tilhører immunophilinfamilien, som deler peptidyl-prolyl cis-trans-isomeraseaktivitet . Nuværende forskning har givet overbevisende beviser for at identificere nøglefunktionen af CyPA i flere humane sygdomme såsom virusinfektioner, hjerte-kar-sygdomme, kræft, reumatoid arthritis, sepsis og astma . Ekspression af CD147 på de renale tubulære celler blev rapporteret hos kyllinger og kaniner for første gang. I 2009 Shimada et al. oprindeligt observeret, at CD147 var diffust udtrykt i de proksimale og distale tubulære epitelceller hos de fleste patienter og raske voksne, men blev ikke påvist i glomeruli . I dag foreslog en voksende mængde forskning CyPA og CD147 involvering i nøgleprocesser af nyresygdomspatologier. Formålet med dette papir er at gennemgå den nuværende viden om CyPA og CD147 om potentielle roller i nyresygdomme for at tilbyde nye terapeutiske strategier.
2. Ekspression og funktion af CyPA
CyPs er en familie af allestedsnærværende distribuerede proteiner, der er evolutionært godt konserverede og findes i alle celler af organismer i både prokaryoter og eukaryoter . Humane CyPs indeholder 16 familiemedlemmer, som er strukturelt forskellige og placeret intracellulært såvel som ekstracellulært . Blandt disse familiemedlemmer udtrykkes CyPA, som primært er et intracellulært protein og det grundlæggende antal CyPs, rigeligt i alle pattedyrs celletyper. CyPA blev først oprenset fra bovine thymocytter i 1984 og bekræftet som den primære intracellulære receptor af det immunsuppressive lægemiddel cyclosporin A (CsA) . Blandt disse kendte humane CyPs er CyPA som husholdningsprotein det mest rigelige cytosoliske medlem, der tegner sig for ~0,1–0.6% af det komplette intracellulære proteom . CyPA-genet er lokaliseret til regionen 7p11 .2-p13. Strukturen af human CyPA indeholder otte tråde af antiparallelle Karp-ark i en fladtrykt Karp-tønde med to spiraler, der dækker toppen og bunden . Selvom CyPA primært er placeret intracellulært, kan det udskilles i det ekstracellulære miljø i forskellige celletyper på grund af inflammatoriske stimuli såsom infektion, hypoksi og oksidativ stress . Den konkrete mekanisme for cypa-frigivelse i disse celler kan formodentlig være forbundet med acetylering af CyPA . Desuden synes acetyleret CyPA at spille en mere signifikant inflammatorisk rolle end umodificeret CyPA i vaskulære glatte muskelceller . Den udskillede form af CyPA kendt som en autokrin/parakrinfaktor kan formidle intercellulær signalkommunikation og identificeres som en potent kemoattraktant for monocytter , neutrofiler , eosinofiler og T-celler in vitro. På nuværende tidspunkt bekræftede nogle undersøgelser CD147 som en overfladereceptor for ekstracellulær CyPA . Den kemotaktiske aktivitet af CyPA medieres delvis gennem binding med CD147-receptor . Ud over, svarende til andre cyclophiliner, CyPA besidder en aktivitet af peptidyl-prolyl cis-trans-isomerase, som katalyserer isomeriseringen af peptidbindinger fra Transform til cis en ved prolinrester for at få proteinfoldning og kan spille afgørende roller under mange biologiske forhold, herunder proteinfoldning, menneskehandel, samling, t-celleaktivering, og cellesignalering . CyPA vedrører et forskelligt sæt proteiner kendt som molekylære chaperoner på grund af dets cellulære lokalisering, dets egenskaber og rolle i proteinfoldning . De øgede niveauer af opløselig ekstracellulær CyPA kan påvises hos patienter med inflammatoriske reaktioner , såsom i serum hos patienter med sepsis , i næsevæsker hos patienter med astma og i plasma hos patienter med koronararteriesygdom . Nogle undersøgelser med mutante CyPA-proteiner viser, at CyPA kan inducere kemotakse af leukocyt og signalering via to forskellige veje: Ppiaseaktivitet og ekstracellulær binding til CD147 . Nogle undersøgelser med NMR har vist, at CyPA effektivt katalyserer prolyl cis-trans-isomerisering af cellesignaladapterprotein Crk, HIV-1 kapsidprotein og interleukin-2 tyrosinkinase og modulerer således deres funktioner . De detaljerede funktioner af CyPA i forskellige typer celler er nødvendige for at blive undersøgt yderligere. Endvidere blev CyPA rapporteret at være impliceret i nyrepitelial differentiering via hensin-polymerisationsvejen. Hensin, som er et multidomæne, multifunktionelt 230-kDa ekstracellulært matricsprotein, er en kaninortholog af det humane DMBT1-gen og er involveret i moduleringen af epitelial differentiering, medfødt immunitetsforsvar og tumorigenese . Hensin-ekspression i de fleste epithelier detekteres i forskellige skiftevis splejsede former. Peng et al. observeret, at cyclosporin A, cypa-hæmmeren, modulerer den ekstracellulære matrice-samling af hensin og differentieringen af nyrepitelceller ved at undertrykke Ppiaseaktivitet af CyPA og således viste en direkte indvirkning af CyPA-medieret Ppiaseaktivitet på nyreepiteldifferentiering for første gang. Resultaterne antyder, at Cypas ppiaseaktivitet kunne regulere nyrepiteldifferentiering ved hensin-polymeriseringen.
CyPA blev rapporteret at være en afgørende proinflammatorisk signalvej i monocytter . Et al. illustreret, at CyPA-stimulering aktiverede Akt-og NF-kB-signalveje og derfor forhøjede antiapoptotisk protein Bcl-2-ekspression i endotelceller . De observerede også, at CyPA-behandling aktiverede NF-kB ved ERK1/2-vej i human monocytisk cellelinje THP-1 . Flere undersøgelser viste, at udskilt CyPA kunne binde til og aktivere celleoverfladereceptoren CD147 og derefter resultere i øget Erk-og Akt-signalering . Derfor omfatter de vigtigste signalveje forbundet med CyPA/CD147 til dato Akt, ERK1/2, MAPK og NF-kB.
3. Ekspression og funktion af CD147
CD147 er et stærkt glykosyleret transmembranprotein, der tilhører immunoglobulin superfamilien og er kodet i humant af et gen lokaliseret til 19p13.3 . Og det humane CD147 gen locus har 10 eksoner . Fire splejsningsvarianter, der hedder CD147-1, CD147-2, CD147-3 og CD147-4, transkriberes fra det humane CD147-gen på basis af data i databasen. Blandt disse isoformer er CD147-2 den mest rigeligt udtrykte og udbredte variant af CD147, og derfor betegnes denne form som CD147. CD147 distribueres i vid udstrækning på forskellige niveauer på overfladen af forskellige typer celler, herunder hæmatopoietiske celler, epitelceller, endotelceller, immunceller, glatte muskelceller og tumorceller . Det har forskellige navne i forskellige arter såsom rotter og kyllinger (HT7 neurothelin og 5a11 antigen ) (okse-47 antigen og CE9 ), mennesker og mus (gp42 og basigin ). CD147 er Senest beskrevet for at inducere produktionen af flere matricer metalloproteinaser (MMP ‘ er), hvilket fører til omdøbning til EMMPRIN for “ekstracellulær matrice metalloproteinase inducer” . CD147 viste sig at have strukturen gal L. 1 L. 4 (Fuca1 L. 3) GlcNAc . Hos mennesker blev dette protein først beskrevet af Bisvar og kolleger som en tumorcelleafledt kollagenase-stimulerende faktor betegnet TCSF fremstillet af tumorceller, der stimulerer produktionen af en kollagenase (matrice metalloproteinase type 1, MMP-1) af fibroblaster . CD147-protein med forskellig oprindelse fra humane celler og væv er blevet identificeret af forskellige laboratorier og er blevet navngivet som en ekstracellulær matrice metalloproteinase inducer (EMMPRIN) , HAb18G eller M6 antigen . Humant CD147-protein består af 269 aminosyrer, som udgør et ekstracellulært domæne indeholdende 206 aa, et transmembrandomæne indeholdende 24 aa og et cytoplasmatisk domæne indeholdende 39 aa . Det transmembrane domæne indeholder en leucin lynlås og en ladet rest (glutaminsyre). Det ekstracellulære domæne har tre n-bundne glycosyleringssteder, som giver fastgørelsessteder til stærkt forgrenede sukkerarter, og glycosylering af disse steder varierer i det forskellige organ. Forskellene i denne glycosylering kan resultere i en række fysiologiske roller af CD147.
så vidt vi ved, udøver CD147 forskellige roller gennem interaktion med forskellige ligander. Yurchenko et al. var de første til at bekræfte CD147 som den vigtigste signalreceptor for ekstracellulære cyclophiliner . Et stort antal beviser har også identificeret CD147 som den vigtigste celleoverfladereceptor til introduktion af Cypssignaler i målceller . CD147-bindende partnere er endnu ikke fuldt ud kendt, og antallet vil sandsynligvis vokse i fremtiden. I øjeblikket omfatter cd147-bindingspartnere udover de ovennævnte cyclophiliner, caveolin-1 , monocarboksylat-transportører (MCT-1,3,4), integriner , E-selectin, S100A9, CD98, CD44 og CD147 selv (figur 1). Det ekstracellulære domæne af CD147 blev påvist at interagere med caveolin-1, cyclophiliner, kurt1 integrinog CD147 selv, og transmembran domæne er forbundet med CD43, MCTOG syndecan . Liganderne inklusive caveolin – 1 og E-selectin introduceres simpelthen som følger.
3.1. E-Selectin
E-selectin (endotel selectin), et adhæsionsmolekyle, er en af selectinfamilien med velkarakteriserede roller i leukocythoming . Det udtrykkes typisk af endotelet på steder med skade eller inflammatorisk stimulering. Kato et al. observeret hos mus med renal iskæmi/reperfusionsskade, at CD147−/− neutrofiler viste mindre binding til E-selectin. Og de fandt også ved injektion af mærkede neutrofiler i mus, at CD147−/− neutrofiler blev mindre let rekrutteret til nyrerne end Bsg+/+ dem. Disse resultater antyder, at CD147 også er en fysiologisk ligand for E-selectin og spiller en uundværlig effekt på vedhæftning til vaskulære endotelceller i nyreskade forårsaget af iskæmi/reperfusion. Effekten kan være forbundet med SIALYL i strukturen af CD147 som et minimalt genkendelsesmotiv for E-selectin. Udover CD147 er tre repræsentative e-selectin ligander på neutrofiler inklusive P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1), E-selectin ligand-1 og CD44 blevet identificeret .
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1 er en pivotal modulator af caveolae-afhængig signalering og en hovedkomponent i plasmamembran caveolae . Caveolin – 1 har vist sig at interagere direkte med CD147 . Tang og Hemler observerede, at caveolin-1 kunne forhindre dannelse af CD147 for at reducere MMP-produktion og antog, at CD147 kunne være negativt reguleret af caveolin-1. Omvendt er der tegn på, at overekspression af caveolin-1 kan resultere i en stigning i stærkt glykosyleret form af CD147 og lette celleinvasion ved at inducere MMP-produktion i murine hepatocarcinomcellelinjer .
opregulering af CD147 har været involveret i patogenesen af en række sygdomme, såsom astma , lungebetændelse , reumatoid arthritis , koronararteriesygdom og tumorer . Forhøjede CD147-niveauer blev også observeret i et stort antal maligne tumorer og har vist sig at være forbundet med tumorudvikling og progression i eksperimentelle og kliniske tilstande. CD147 beder også om virusinfektion og invasionen af nogle mikroorganismer i værtsceller . Derudover antyder en voksende mængde beviser, at CD147 udfører forskellige funktioner i både membranbundne og opløselige former . Signalveje via CD147 omfatter aktivering af PI3-kinase, ERK1/2, MAPK og nuklear faktor kappa B på en celleafhængig måde .
på nuværende tidspunkt er de præcise molekylære mekanismer for cypa/CD147 interaktion stadig ikke blevet belyst i detaljer. Yurchenko et al. cypas aktivitet er nødvendig for CD147-medieret signalering på grundlag af forsøgene med mutanter af CyPA uden Ppiaseaktivitet . Desuden, beslaglægger et al. påvist, at Cypas cd147-bindingssted overlapper det aktive PPIase-sted . Det er vigtigt, at de også fandt ud af, at mutanter af CyPA med et konserveret cd147-bindingssted og uden aktivitet stadig frembragte en stærk kemotaktisk virkning, hvilket tyder på, at Cypas kemotaktiske aktivitet kunne medieres direkte via binding til CD147 .
derudover blev CD147-mangel, CyPA-mangel eller anti-CD147 monoklonalt antistof fundet at reducere infarktstørrelsen væsentligt ved 24 timer og 7 dage ved akut myokardieinfarkt efter iskæmi / reperfusion . Resultaterne kan være forbundet med nedsat monocyt-og neutrofilrekruttering. I overensstemmelse med den tidligere undersøgelse skabte behandling med en kombination af anti-CyPA og anti-CD147 ikke en bedre beskyttende virkning sammenlignet med de individuelle behandlinger , hvilket tyder på , at anti-CD147 og anti-CyPA kan virke på den samme cyclophilin-CD147-interaktion.
4. CD147 og CyPA i nyrecellekarcinom
flere undersøgelser af CD147 i tumorvæv viste, at opreguleret ekspression er forbundet med klinisk aggressiv adfærd og dårlig prognose i en række forskellige kræftformer . Nyrecellekarcinom (RCC), som repræsenterer den mest almindelige malignitet hos nyrer, der findes hos voksne, udgør 2-3% af alle maligne tumorer hos voksne . I flere år er funktionerne af CD147 i RCC blevet evalueret ved hjælp af mange eksperimentelle metoder. I 2006 Tsai et al. oprindeligt demonstreret, at CD147 og MMP-9 blev overudtrykt i nyrecellekarcinomer ved immunhistokemi, og opregulering af CD147 i tumorceller var forbundet med dårlig prognose hos patienter med klarcellet nyrecellekarcinom (CRCC) . Desuden fandt de også, at højere ekspressionsniveauer af CD147 var korreleret med højere t-iscenesættelse og nuklear klassificering i CRCC. Tsai et al. viste, at overekspression af CD147 og fascinin i RCC korrelerede positivt med avancerede kliniske stadier og overlevelsestid og højere CD147 immunoscorer korrelerede også positivt med fascinin i RCC . Så de spekulerede på, at anti-CD147 antistof kunne være effektivt til at hæmme tumorvækst og udvikling af multidrugresistent RCC. Men de testede ikke hypotesen. Senere, Liang et al. rapporterede, at CD147 og VEGF var overudtrykt hos de fleste patienter med avanceret RCC, og begge var signifikant korreleret med TNM-Stadium og prognose for avanceret RCC . Derudover bekræftede de, at sammenføjede udtryk for CD147−/VEGF− og CD147+/VEGF+ var uafhængige prognostiske indikatorer for avanceret RCC (begge ). I 2013 Sato et al. observeret in vitro og in vivo, at nedregulering af CD147 af siRNA resulterede i nedsat VEGF-og bFGF-ekspression, celleproliferation og invasivt potentiale, og overekspression af CD147 blev observeret hos patienter, der fik sunitinib-behandling såvel som i sunitinib-resistente 786-o-celler . Baseret på ovenstående undersøgelser kan vi drage konklusioner om, at CD147 kunne spille en vigtig rolle i progressionen af avanceret RCC, og CD147 kunne være et nyt mål for behandling af RCC.
blandt medlemmerne af CyPs-familien blev CyPA først påvist at være overudtrykt i tumorer, såsom kræft i bugspytkirtlen og brystkræft . CyPA i kræftbiologi interagerer med CD147, som først blev bekræftet i human bugspytkirtelkræft i 2006 . Yurchenko et al. påvist, at CyPA regulerede celleoverfladeekspression af CD147 via det transmembrane domæne af CD147, hvilket letter pancreascancercelleproliferation. Overekspression af CyPA i mange former for kræft korrelerer tæt med tumorudvikling, malign transformation, proliferation, apoptose og metastase . Det spekuleres i, at CyPA kan udøve centrale roller i udviklingen og prognosen for RCC og kan være et nyt terapeutisk mål for RCC. Ovenstående forskning på CyPA og den molekylære mekanisme af CD147 gives imidlertid mindre bekymring. Derfor er der behov for mere forskning for at identificere Cypas funktion og den molekylære mekanisme for CD147 og/eller CypA i nyrecellekarcinom.
5. CD147 og CyPA ved akut nyreskade
akut nyreskade (AKI) er estimeret til at tegne sig for 1~2% af hospitalsindlagte patienter, og prævalensen er mere end 40% ved indlæggelse på intensivafdelingen . Og dødelighed hos ICU-patienter med AKI og multiorgan-svigt er rapporteret at være større end 50% . Aki ‘ s mekanisme forbliver uklar. I 2009 demonstrerede Dear og hans kolleger i cecal ligation og punktering (CLP) induceret organdysfunktion VED forskel i gelelektroforese (DIGE), at cyclophiliner inklusive CyPA steg i Overflod efter CLP og sepsis-induceret nyresvigt blev signifikant svækket efter CD147, receptoren for CyPA, blev hæmmet af anti-CD147 antistof intraperitonealt. Desuden faldt koncentrationen af serum TNF-Larsen, IL-6 og IL-10 24 timer efter CLP signifikant, hvilket antydede, at injektion af anti – CD147-antistoffer signifikant reducerede Pro-og antiinflammatorisk cytokinproduktion. Derfor konkluderede forfatterne, at anti-CD147 kunne forhindre AKI og CD147 synes at være et nyt mål for sepsis-induceret AKI, hvilket er i overensstemmelse med forestillingen om Kato et al. . CD147-genmangel mus viste også mindre tubulær skade ved at forhindre neutrofil migration efter renal iskæmi/reperfusion, som er en af AKI ‘ s vigtigste mekanismer .
så vidt vi ved, kan energiforbruget være forbundet med AKI . For nylig er CD147− mangel fundet at inducere ATP− udtømning i AKI forårsaget af iskæmi, og de primære dyrkede Bsg – / – TEC ‘ er resulterer i ATP-udtømning ved hypoksi . Disse resultater indebærer, at CD147 kan deltage i laktatmetabolismecyklussen gennem interaktion med MCT, som er en af funktionerne i CD147 i AKI.
flere undersøgelser har vist, at ekstracellulært cyclophilin udøver proinflammatorisk virkning via CD147 og anti-CD147 antistoffer er antiinflammatoriske (figur 2) . Den patofysiologiske relevans af cypa-CD147-interaktion for inflammatoriske processer er blevet undersøgt i en række dyremodeller. Undersøgelsen af synoviale makrofager hos patienter med reumatoid artrit observerede, at cypa-og CD147-ekspression blev påvist, og stimulering af CD147 inducerede produktionen af MMP-9 og proinflammatoriske cytokiner og fremmede cellemigration i makrofager. Følgelig førte blokering af interaktionen mellem CD147 og CyPA af antistoffer i en kollageninduceret arthritismodel til en signifikant reduktion i arthritiske symptomer . For så vidt angår iskæmisk nyreskade kan CD147 imidlertid være et dobbeltkantsværd i sygdomsprocessen, fordi opreguleret CD147 kan resultere i vævsødelæggelse ved at hæve MMP-produktion og inducere leukocytinfiltration i iskæmisk væv . For nylig viste CD147 sig at interagere med E-selectin for at fremme nyrebetændelse ved renal iskæmi/reperfusionsskade ved at øge neutrofil infiltration i tubulointerstitium , som kan spille en afgørende rolle i patogenesen af postiskæmisk nyresvigt gennem frigivelse af cytotoksiske proteaser og iltafledte radikaler. Ikke desto mindre var der ingen forskelle i CyPA-ekspression mellem vildtype− og Bsg−/ – mus med iskæmisk AKI, hvilket antyder, at interaktionen mellem CD147 og CyPA muligvis ikke er involveret i udviklingen af iskæmisk AKI . Yderligere undersøgelser er nødvendige for fuldt ud at forstå denne interaktion.
for nylig, Ju et al. Antag ved at undersøge CD147 i hepatocellulært carcinom, at mere CD147-ekspression kan vække responsen af inflammatoriske cytokiner og T-celler for at forbedre immunmiljøet for at forsinke progressionen af hepatocellulært carcinom , svarende til de mulige roller af CD147 i sepsis. På nuværende tidspunkt undersøger vores team de potentielle roller og mekanismer for CD147/CyPA i sepsis og sepsis-induceret AKI. Undersøgelserne i fremtiden vil forhåbentlig integrere disse fund i diagnose og/eller behandling af sepsis og sepsis-induceret AKI.
6. CD147 og CyPA i nefritis
Lupus nefritis (LN) resulterer normalt i højere dødelighed og dårlig livskvalitet. Den diagnostiske nøjagtighed for mange biomarkører, såsom neutrofil gelatinase-associeret lipocalin (NGAL) og monocytkemoattraktantprotein-1 (MCP-1), forbliver utilfredsstillende . CD147 skulle være kompliceret i patogenesen af LN gennem polariseringen af T-lymfocytter. For nylig blev der udført en undersøgelse for at observere, at CD147 blev markant udtrykt i skadede glomeruli og infiltrerende inflammatoriske celler uden skadede tubuli, og både plasma-og urin-CD147-niveauer hos patienter med LN var dobbelt så store som patologiske kontrolniveauer og sunde kontroller . Det var også blevet rapporteret, at plasma-CD147-niveauer korrelerede stærkt med urin-CD147-niveauer og serum-Cr-værdier, mens urinniveauer af CD147 var markant forhøjede end plasma-niveauer. Plasma CD147 syntes at være signifikant overudtrykt i LN med svær inflammation og positivt korreleret signifikant med nyresygdomsaktivitet, hvilket tyder på, at plasma CD147 niveauer kunne afspejle sygdomsaktiviteten af Ln. Derudover opnåede kombinationen af plasma CD147 og komponent C3 et pålideligt AUC-niveau (AUC, 0,92) til estimering af patologisk LN-aktivitet og fremstilling af nøjagtig diagnose til styring af ideel LN-terapi. Hvad angår CyPA, deltager det i inflammatorisk respons, og det kan således være forbundet med LN.
7. CD147 og CyPA ved renal fibrose
Renal fibrose er den vigtige determinant og prognostiske forudsigelse for kronisk progressiv nyresvigt, som tegner sig for cirka 8-10% af individerne i de udviklede lande . De nøjagtige cellulære mekanismer, der fremmer tubulointerstitiel fibrose efter akut nyreskade, forbliver dårligt elimineret . I øjeblikket anses det for, at overdreven ophobning af ekstracellulær matrice (ECM) resulterer i tilstand af fibrose . ECM-syntese og nedbrydning er kompliceret moduleret af TGF-kurr, MMP ‘ er og andre.
en stor mængde forskning har vist, at makrofag, der infiltrerer i skadet interstitium, kan øge produktet af cytokiner relateret til fibroblastproliferation og aktivering. Som tidligere nævnt udtrykkes CD147 på makrofager og fungerer som en ligand af E-selectin. Mus med en tredobbelt knockout af E-, P-og L-selectin indikerer en signifikant reduktion i makrofagrekruttering efter ensidig ureteral obstruktionskirurgi . Dataene foreslår, at CD147-ekspression på makrofager kan udøve en afgørende rolle i makrofaginfiltration i interstitiet gennem binding til selectiner. Derudover er en eksperimentel undersøgelse observeret på rørformede epitelceller (TEC ‘ er), at CD147 på fibroblaster er involveret i induktionen af hyaluronan, som er forbundet med fibroblastdifferentiering som reaktion på TGF-kur .
det er velkendt, at CD147 inducerer produktionen af MMP ‘ er, og CD147-ekspression i fibroblaster øges med TGF-kur1 for at inducere fibroblast-til-myofibroblast-differentiering og for at hæve cellekontraktilitet i vævsomdannelse . Derfor blev det foreslået, at CD147 kunne udøve en central rolle i nyrefibrose. En undersøgelse med mus leverfibrose model rapporterede, at ekspressionsniveauet for CD147 steg med udviklingen af fibrogenese og faldt under leverfibrose spontan genopretning . Og forskerne fandt ud af, at CD147-antistof ville udøve inhiberingseffekter på aktivering af leverstellatceller og undertrykke leverfibrose . En nylig undersøgelse afslørede , at Bsg−/− mus i interstitiet ved hjælp af en ensidig ureteral obstruktionsmodel havde meget mindre fibrose end Bsg+/+ dem 14 dage efter operationen, og MMP-2 og MMP-9 aktiviteter blev undertrykt i Bsg−/− mus. Desuden var TGF-Karr-respons lavere i primære BSG – / – tubulære epitelceller. De ovenfor beskrevne resultater viste, at CD147 fremmer dannelsen af renal fibrose og antydede, at CD147 ville have flere virkninger på fremme af renal fibrose, såsom hyaluronanproduktion, regulering af MMP ‘ er og makrofaginfiltration og kan være et nyt kandidatmålgen til forebyggelse af organfibrose og terapeutisk målretning. I fremtiden kunne blokade af CD147 af siRNA eller anti-CD147 antistof udføres in vivo og in vitro for yderligere at verificere virkningerne af CD147 på renal fibrose.
CyPA og CD147 viste sig at være opreguleret hos patienter med inflammatorisk kardiomyopati. CyPA – / – mus med B3-induceret myocarditis viste en signifikant reduceret T-celle-og makrofagrekruttering efter 8 dage sammenlignet med vildtypemus . Behandling med NIM811, en CyPA-hæmmer, førte til en mere signifikant reduktion i myocardial fibrose på dag 12. Ovenstående undersøgelse illustrerer, at CyPA kan være involveret i dannelsen af myocardial fibrose. I en rottemodel med carbontetrachloridinduceret leverfibrose blev NIM811 bekræftet for at mindske ekspressionen af vævshæmmer af metalloproteinase-1 og TGF-karrus . Derfor er det rimeligt at antage, at CyPA også deltog i dannelsen af renal fibrose.
8. Konklusion og fremtidige retninger
baseret på ovenstående forskellige undersøgelser gennemgået, er det klart i nyresygdomme, at både CD147 og CyPA har multifunktionelle egenskaber, både uafhængigt og som et interagerende kompleks. Stigende beviser viser en afgørende rolle for CD147 i nyresygdomme inklusive nyrekarcinom og AKI sandsynligvis gennem regulering af forskellige cellesignalveje. Derfor synes målretning mod CyPA og CD147 at repræsentere en lovende strategi til behandling af nyresygdomme. siRNA-specifik målretning CD147 er et nyttigt værktøj til at dæmpe CD147-genet og hæmme dets aktivitet . Metoden var imidlertid ikke blevet anvendt i ovennævnte undersøgelser. For at belyse bestemte funktioner af CD147/CyPA ved nyresygdom er der behov for mere forskning for bedre at forstå de mekanismer, der ligger til grund for CD147 / CyPA under forskellige biologiske og patofysiologiske forhold. Endelig vil det være spændende at se, om disse fund kunne udnyttes terapeutisk og føre til udvikling af nye lægemidler, der forhindrer eller muligvis vender etablerede nyresygdomme.
interessekonflikt
forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt vedrørende offentliggørelsen af dette papir.
forfatterens bidrag
og Chunting Vang bidrog ligeligt til dette arbejde.
anerkendelser
dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (no. 81372473) og China Postdoc Science Foundation (no. 2014m550766).
