CCR5-receptorantagonist

dette afsnit har brug for yderligere citater til verifikation. Hjælp med at forbedre denne artikel ved at tilføje citater til pålidelige kilder. Ikke-kildemateriale kan udfordres og fjernes. (December 2014) (Lær hvordan og hvornår denne skabelonmeddelelse skal fjernes)

Som nævnt er CCR5-receptoren en G-proteinkoblet receptor (GPCR). Før opdagelsen af CCR5 ‘s rolle i HIV-infektion havde mange farmaceutiske virksomheder allerede bygget en betydelig samling af forbindelser, der er målrettet mod GPCR’ er. Nogle af disse forbindelser ville vise sig at være et udgangspunkt for CCR5-antagonist medicinsk kemi, men ville have brug for optimering for at forbedre CCR5 selektivitet og styrke og for at forbedre farmakokinetiske egenskaber. Et væsentligt problem var affiniteten af tilgængelige screeningshits for hERG-ionkanalen; hæmning af hERG fører til forlængelse af KVT-interval, hvilket kan øge risikoen for at udvikle fatale ventrikulære arytmier. Mange CCR5-antagonister er blevet undersøgt af farmaceutiske virksomheder, men få af dem har faktisk nået undersøgelser af menneskelig effektivitet; for eksempel AstraZeneca, Novartis, Merck, og Takeda har brugt deres GPRC-målretning sammensatte samlinger af at udvikle en potent CCR5-antagonist, men ingen af dem har nået kliniske forsøg. Tre farmaceutiske virksomheder var i konkurrence om at være de første til at få et lille molekyle CCR5-antagonist godkendt: Glasosmithkline (GSK) med deres forbindelse aplaviroc, Schering-Plough med vicriviroc og pfisser med maraviroc. Alle forbindelserne nåede kliniske forsøg hos mennesker; kun maraviroc er godkendt af US Food and Drug Administration (FDA). Cytodyns CCR5-antagonist leronlimab (PRO 140) vil potentielt blive godkendt i første kvartal af 2020 efter fuld indsendelse af deres BLA i September/oktober 2019. I det følgende afsnit vil udviklingen af disse tre forbindelser blive diskuteret.

Leronlimab (PRO 140)Rediger

Leronlimab (tidligere: PRO 140) er et humaniseret monoklonalt antistof målrettet mod CCR5-receptoren fundet på T-lymfocytter i det humane immunsystem og mange typer kræftformer. Det undersøges som en potentiel terapi til behandling af HIV-infektion, graft versus host-sygdom (NCT02737306) og metastatisk kræft (NCT03838367). USA ‘ s Food and Drug Administration har udpeget PRO 140 til hurtig godkendelse. I februar 2008 gik lægemidlet ind i kliniske fase 2-forsøg, og et fase 3-forsøg blev påbegyndt i 2015. I februar 2018 rapporterede CytoDyn Inc, at det primære endepunkt var opnået i pro 140 pivotal kombinationsbehandling med HIV-infektion.

PRO 140 udvikles af CytoDyn Inc. I maj 2007 viste resultater fra det kliniske fase i-forsøg med lægemidlet “potent, hurtig, langvarig, dosisafhængig, meget signifikant antiviral aktivitet” for PRO 140. Deltagere i den højeste doseringsgruppe modtog 5 milligram pr. kg og viste et gennemsnitligt fald i viral belastning på -1, 83 log10. I gennemsnit blev reduktioner på mere end -1 log10 pr.milliliter opretholdt i mellem to og tre uger fra kun en enkelt dosis af lægemidlet. De største individuelle HIV-RNA-reduktioner varierede op til -2, 5 log10 blandt patienter, der fik både 2 og 5 mg/kg doser.

PRO 140 er et laboratoriefremstillet antistof, der fungerer som en indgangsinhibitor. PRO 140 binder til CCR5-receptoren på CD4-cellerne og forstyrrer HIV ‘ s evne til at komme ind i cellen. PRO 140, en humaniseret form af et PA14-antistof, er et kemokinreceptor CCR5 monoklonalt antistof og kan hæmme CCR5 tropic HIV-1 i koncentrationer, der ikke modvirker den naturlige aktivitet af CCR5 in vitro. HIV-1-indtræden medieres af HIV-1-konvolutten glycoproteiner gp120 og gp41. Gp120 binder CD4 og CCR5co-receptormolekylet, og dette udløser gp41-medieret fusion af de virale og cellulære membraner. CCR5 er derfor nødvendig for indtræden af virussen og denne infektion af sunde celler. PRO 140, det anti-CCR5 monoklonale antistof, kan forhindre HIV i at komme ind i cellen og stoppe viral replikation. Det forhindrer viruscellebinding på et særskilt sted i CCR5-Co-receptoren uden at forstyrre dens naturlige aktivitet. I modsætning til andre indgangsinhibitorer er PRO 140 et monoklonalt antistof. Inhiberingsmekanismen er konkurrencedygtig snarere end allosterisk. Som sådan skal det injiceres for at være effektivt. En gang inde i kroppen binder PRO 140 sig imidlertid til CCR5 i >60 dage, hvilket kan muliggøre dosering så sjældent som hver anden uge. Sammenlignet med højaktiv antiretroviral behandling, som har vist sig at have behandlingsrelaterede toksiciteter for HIV-inficerede patienter, har PRO140 ingen multiresistens eller toksiciteter.i februar 2018 rapporterede CytoDyn Inc, at det primære endepunkt er opnået i pro 140 pivotal kombinationsbehandling forsøg med HIV-infektion og vil fortsætte i yderligere 24 uger (slutningen af August 2018) med PRO 140 ugentlige subkutane injektioner og optimeret ART. Rapporten afslører, at en enkelt 350 mg subkutan injektion af PRO 140 resulterede i en HIV-1 RNA viral belastningsreduktion større end 0,5 log eller 68% inden for en uge sammenlignet med dem, der fik placebo. De primære effektendepunktsresultater blev præsenteret på ASM Microbe 2018. I det pivotale forsøg med Leronlimab i kombination med standard antiretrovirale behandlinger hos HIV-inficerede behandlingserfarne patienter opnåede 81% af de patienter, der gennemførte forsøget, hiv-virusbelastningsundertrykkelse af < 50 cp/mL. Nylige godkendte lægemidler til denne population spænder fra 43% efter 24 uger til 45% efter 48 uger med viral belastningsundertrykkelse af < 50 cp/mL. I marts 2019 indgav CytoDyn med den amerikanske FDA den første del af BLA for leronlimab (PRO140) som en kombinationsbehandling med HAART i HIV. I maj 2020 indgav virksomheden sin BLA med potentiel FDA-godkendelse i 4K’20. CytoDyn gennemfører også et undersøgelsesmonoterapiforsøg med leronlimab (PRO140) for HIV. Hvis det lykkes, ville selvadministreret leronlimab en gang om ugen repræsentere et paradigmeskift i behandlingen af HIV.

CytoDyn undersøger også i øjeblikket brugen af leronlimab (PRO140) i forskellige faste tumorer. Den 18. februar 2019 meddelte CytoDyn, at det vil begynde 8 prækliniske undersøgelser af melanomcancer, bugspytkirtel, bryst, prostata, tyktarm, lunge, lever og mavekræft. Dette har potentialet til at føre til 8 fase 2 kliniske studier med Leronlimab i kræftarenaen. Den 23. November 2018 modtog CytoDyn FDA-godkendelse af dets ind-indsendelse og fik lov til at indlede et fase 1B/2 klinisk forsøg med metastatisk triple-negativ brystkræft (mTNBC) patienter. Den 20. februar 2019 meddelte CytoDyn, at Leronlimab var i stand til at reducere forekomsten af human brystkræftmetastase med mere end 98% i en musemetastase for kræft gennem seks uger med Leronlimab (PRO 140). Den tidsmæssige ækvivalens af murine 6 ugers undersøgelse kan være op til 6 år hos mennesker. I maj 2019 tildelte US Food and Drug Administration (FDA) Fast Track-betegnelse for Leronlimab (PRO 140) til brug i kombination med carboplatin til behandling af patienter med CCR5-positiv mTNBC. I juli 2019 annoncerede CytoDyn doseringen af den første mtnbc-patient under medfølende brug. Samtidig er P1B / 2-forsøget til behandling-na-kurstve mtnbc-patienter aktiv og forventer toplinjedata i 2020. Hvis det lykkes, kan dataene fra behandling-na karrusve mtnbc-patienter tjene som grundlag for potentielt at søge accelereret FDA-godkendelse i USA.

nylige offentliggjorte undersøgelser viste, at Leronlimab reducerede antallet og størrelsen af ny human brystkræftmetastase i en musemodel og reducerede størrelsen af etableret metastase og derved forlængede overlevelsen.i maj 2019 initierede CytoDyn også præklinisk undersøgelse af Leronlimab (PRO 140) for at forhindre NASH med Cleveland Clinic’s Dr. Daniel J. Lindner, M. D., Ph. D. Resultater fra denne undersøgelse forventes i 4.kvartal 2019.

i betragtning af den ekstraordinære sikkerheds-og effektivitetsprofil synes PRO 140 (leronlimab) at være den mest lovende CCR5-antagonist og har potentialet til at blive en førsteklasses behandling for HIV og måske andre indikationer.

AplavirocEdit

figur 2. Molekylstruktur af aplaviroc og dets blyforbindelse

figur 3 molekylstruktur af vicriviroc og dets blyforbindelser

Aplaviroc er afledt af en klasse af spirodiketopiperasinderivater. Figur 2 viser den molekylære struktur af blyforbindelsen og den endelige forbindelse aplaviroc. Blyforbindelsen viste god styrke ved blokering af CCR5 i et antal R5 HIV-stammer og mod multiresistente stammer. Problemet med denne forbindelse var ikke dens CCR5-selektivitet, men den orale biotilgængelighed. Dette førte til yderligere udvikling af molekylet, og resultatet var en forbindelse ved navn aplaviroc. Desværre, på trods af de lovende prækliniske og tidlige kliniske resultater, blev der observeret en vis alvorlig levertoksicitet i behandlingen af Na-Kar og behandlingserfarne patienter, der førte til seponering i yderligere udvikling af aplaviroc.

VicrivirocEdit

Schering-Plough identificerede en aktiv forbindelse under screening. Figur 3 viser den molekylære struktur af blyforbindelsen, mellemforbindelsen og den endelige forbindelse vicriviroc. Blyforbindelsen indeholdt et stillads og var en potent muskarin acetylcholinreceptor (M2) antagonist med beskeden CCR5-aktivitet. De ændringer, der blev foretaget på venstre side af blyforbindelsen, og tilsætningen af en methylgruppe på piperasingruppen ((S)-methylpiperasin) resulterede i den mellemliggende forbindelse, der havde god affinitet for CCR5-receptorer, men meget lidt affinitet for muskarinaktivitet viste forbindelsen imidlertid affinitet for HERG-ionkanalen. Yderligere rekonstruktion førte til udviklingen af den endelige forbindelse vicriviroc, da Schering opdagede, at pyridyl-n-iltet på mellemproduktet kunne erstattes af 4,6-dimethylpyrimidin. Vicriviroc havde en fremragende selektivitet for CCR5-receptorer over muscarin, og HERG-affiniteten blev stærkt reduceret. Fase i klinisk forsøg med vicriviroc gav lovende resultater, så en fase II-undersøgelse i behandlingen af Na-patienter blev indledt. Fase II-studiet blev afbrudt, da der var et viralt gennembrud i vicriviroc-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Disse resultater antydede, at vicriviroc ikke var effektiv til behandling af behandling-na-kurvepatienter sammenlignet med nuværende behandlinger. En anden fase II klinisk undersøgelse blev udført hos behandlingserfarne patienter. Resultaterne var, at vicriviroc havde stærk antiviral aktivitet, men fem tilfælde af kræft blandt deltagerne blev rapporteret, men undersøgelsen blev fortsat, da der var mangel på årsagssammenhæng mellem maligniteter og vicriviroc. I slutningen af 2009 rapporterede virksomheden, at vicriviroc var gået ind i fase II-studier i behandling af Na-kurpatienter og fase III-studier med behandlingserfarne patienter.

MaravirocEdit

i deres søgen efter et godt udgangspunkt for en lille molekyle CCR5-antagonist. Deres screening resulterede i en forbindelse, der præsenterede svag affinitet og ingen antiviral aktivitet, men repræsenterede et godt udgangspunkt for yderligere optimering. Forbindelser 1-9 i tabel 1 viser udviklingen af maraviroc i få trin. Den kemiske struktur af udgangsmolekylet (UK-107,543) præsenteres som Forbindelse 1. Deres første fokus var at minimere CYP2D6-aktiviteten af molekylet og reducere dets lipofilicitet. Det er en af de mest almindelige årsager til denne sygdom, der er forårsaget af en række sygdomme. Resultatet var compound 2. Denne forbindelse viste god bindingsstyrke og starten på en antiviral aktivitet. Yderligere struktur–aktivitetsforhold (SAR) optimering af amidregionen og identifikation af den enantiomere præference førte til cyclobutylamidstrukturen i forbindelse 3. Problemet med CYP2D6-aktiviteten af forbindelsen var imidlertid stadig uacceptabelt, så de måtte udføre yderligere SAR-optimering, der fastslog, at-acabicycloamin (tropan) kunne erstatte aminopiperidindelen. Denne ændring i den kemiske struktur førte til forbindelse 4. Forbindelse 4 havde ingen CYP2D6-aktivitet, mens den bevarede fremragende bindingsaffinitet og antiviral aktivitet. Selvom forbindelse 4 viste lovende resultater, viste den 99% inhibering på HERG-ionkanalen. Denne hæmning var uacceptabel, da det kan føre til forlængelse af Kvtc-intervallet. Forskergruppen foretog derefter et par ændringer for at se, hvilken del af molekylet der spillede en rolle i hERG-affiniteten. Forbindelse 5 viser en analog, som de syntetiserede, som indeholdt et iltbrohoved i tropanringen; denne rekonstruktion havde imidlertid ingen effekt på hERG-affiniteten. De fokuserede derefter på det polære overfladeareal i molekylet for at ringe ud hERG-affiniteten. Disse bestræbelser resulterede i forbindelse 6. Denne forbindelse bevarede ønsket antiviral aktivitet og var selektiv mod hERG-inhiberingen, men problemet var dets biotilgængelighed. Reduktion i lipofiliciteten ved at erstatte gruppen med en substitueret triasolgruppe gav forbindelse 7. Forbindelse 7 havde vist en signifikant reduktion i lipofilicitet og opretholdt den antivirale aktivitet, men igen med introduktionen af en cyclobutylgruppe viste forbindelsen HERG-inhibering. Ændring af ringstørrelsen i forbindelse 7 fra en cyclobutylenhed til en cyclopentylenhed i forbindelse 8 førte til en signifikant stigning i antiviral aktivitet og tab af hERG-affinitet. Yderligere udvikling førte til opdagelsen af en 4,4′-difluorocycloheksylamid også kendt som maraviroc. Maraviroc bevarede fremragende antiviral aktivitet, mens den ikke viste nogen signifikant HERG-bindingsaffinitet. Manglen på hERG-bindingsaffinitet blev forudsagt at være på grund af den store størrelse af cycloheksyl-gruppen og den høje polaritet af fluorsubstituenterne. In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.