Cathepsin L, en lysosomal endopeptidase udtrykt i de fleste eukaryote celler, er medlem af den papainlignende familie af cysteinproteinaser.1-3 Cathepsin l spiller en vigtig rolle i antigenbehandling, tumorinvasion og metastase, knogleresorption og omsætning af intracellulære og udskillede proteiner involveret i vækstregulering.4-6 selvom det almindeligvis anerkendes som en lysosomal protease, udskilles cathepsin L også. Denne bredspektret protease er potent til nedbrydning af flere ekstracellulære proteiner (lamininer, fibronectin, collagener i og IV, elastin og andre strukturelle proteiner fra kældermembraner) såvel som serumproteiner og cytoplasmatiske og nukleare proteiner.3,7,8

cathepsin L-genet aktiveres af en række vækstfaktorer (PDGF og EGF), tumorpromotorer (inklusive v-ras, v-src og v-mos) og anden budbringere (cAMP).4,9-12 ekspression af katepsiner reguleres af naturlige inhibitorer af katepsiner inklusive pro-peptiderne af papainlignende cysteinproteaser,13 Cystatiner, 14,15 Og Stefin B. 16,17 Pladecellecarcinomantigen (SSCA)18 og humane C-Haras p21 (relateret til Cystatin b) har vist sig specifikt at hæmme cathepsin L. 19 det konserverede katelinlignende pro-stykke defensiner (små kationiske antimikrobielle peptider), som kun er fjernet under frigivelse af granulat hæmmer også cathepsin L.20

I modsætning til forløberformerne for andre papain-familiemedlemmer udskilles selve 43 kDa pro-cathepsin l fra forskellige celler. Pro-cathepsin L er det vigtigste udskillede protein fra malignt transformerede musefibroblaster og er også en af de vigtigste sure cysteinproteaser i pattedyrceller.2 omdannelsen fra Pro-ensymet til den modne form af cathepsin L påvirkes af cellecellekontakt og ekstracellulære matricer (ECM) komponenter såsom heparinsulfat og glycosaminoglycaner.5 reguleringen af cathepsin L-genet og de ekstracellulære funktioner af udskilt pro-cathepsin L er tæt koblet.2

Cathepsin L kan fremme tumorcelleinvasion og metastase ved at katalysere nedbrydning af den interstitielle Matrice og kældermembraner, hvilket tillader kræftceller at invadere lokalt og metastasere til fjerne steder. Flere tumordannende cellelinjer er kendt for at overproducere cathepsin L. 21 mRNA-niveauet af cathepsin L er relateret til Det in vivo metastatiske potentiale hos malignt transformerede celler.22 Antisense RNA-hæmning af cathepsin L-ekspression reducerer tumorigenicitet i to ondartede cellelinjer (myelom sp-celler og L-celler), hvilket antyder, at cathepsin L er en kritisk faktor i tumorvækst.23 spaltning af cathepsin L aktiverer urokinase-type plasminogenaktivator (uPA) ved hydrolyse.24

proteaser deltager i vævsnedbrydning og ECM-ombygning ved toppen af den præ-ovulatoriske follikel, hvilket i sidste ende fører til follikulært brud på den ydre kant af æggestokken og frigivelse af den modne oocyt.25 både cathepsin L og ADAMTS1 kan spille kritiske roller i de proteolytiske hændelser i ægløsningsprocessen.26 Cathepsin L induceres i granulosa celler af voksende follikler af follikelstimulerende hormon. Høje niveauer af cathepsin L mRNA induceres også af luteiniserende hormon på en progesteronreceptorafhængig måde i præovulatoriske follikler.nuværende teorier antyder, at lungeemfysem udvikler sig på grund af progressivt tab eller forstyrrelse af lungelastin gennem en proces medieret af elastinolytiske stoffer (inklusive katepsiner B, H, K, L og S) afledt af alveolære makrofager.27-30 cathepsin L proteolytisk inaktiverer sekretorisk leucoprotease inhibitor (SLPI), alpha1-antitrypsin og to store proteasehæmmere i luftvejene.31 disse observationer kombineret med demonstrationen af øget cathepsin l-aktivitet i epitelforingsvæsken i lungerne hos emfysempatienter har ført til antydningen om, at dette kan være vigtigt i udviklingen af denne sygdom.

1. Roth, et al. (2000) FASEB J. 14:2075.
2. Ishidoh, K. og E. Kominami (1998) Biol. Chem. 379:131.
3. Barrett, A. J. og H. Kirschke (1981) metoder. 80 (PtC): 535.
4. Kane, S. E. og M. M. Gottesman (1990) Semin. Kræft Biol. 1:127.Ishidoh, K. og E. Kominami (1995) Biochem. Biofys. Res. Commun. 217:624.
5. Kirschke, H. et al. (1979) Ciba Fundet. Symp. 75:15.R. A. et al. (1987) Coll. Forhold. 7:295.
6. Mason, R. V. (1989) bue. Biochem. Biofys. 273:367.
7. Troen, B. R. et al. (1991) Cellevækst Er Forskellige. 2:23.Gottesman, M. M. Og M. E. Sobel (1980) celle 19:449.Rabin, M. S. et al. (1986) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83: 357.Gottesman, M. M. (1978) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 75: 2767.
8. Cygler, M. Og J. S. Mort (1997) Biochimie 79:645.
9. Sloane, B. F. (1990) Semin. Kræft Biol. 1:137.
10. Sloane, B. F. et al. (1990) Kræftmetastase Rev. 9:333.
11. Hall, A. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:5115.
12. Turk, B. Et Al. (1995) Biologisk Kemi Hoppe Seyler 376:225.Takeda, A. et al. (1995) FEBS Lett. 359:78.
13. Katunuma, N. (1990) Adv. 30:377.(1994) Ciba fundet. Symp. 186:62.Gottesman, M. M. Og F. Cabral (1981) biokemi 20:1659.
14. Denhardt, D. T. et al. (1987) onkogen 2:55.
15. Kirschke, H. et al. (2000) Eur. J. Kræft 36: 787.
16. Goretski, L. et al. (1992) FEBS Lett. 297:112.Espey, L. L. og H. Lipner (1994) reproduktionens fysiologi (Knobil, E. N. og J. D. Neill, Red.), s. 725-780, Raven.
17. Robker, R. L. et al. (2000) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 97: 4689.Takahashi, H. et al. (1993) er. Pastor Respir. Dis. 147:1562.
18. Shapiro, S. D. et al. (1991) Ann. NY Acad. Sci. 624:69.
19. Chapman, H. A. et al. (1994) er. J. Respir. Crit. Pleje Med. 150: S155.
20. Lesser, M. et al. (1992). Pastor Respir. Dis. 145:661.Taggart, C. C. et Al. (2001) J. Biol. Chem. 276:33345.