abstrakt
hjerteglykosider (som tilhører en klasse af lægemidler ved navn cardenolider) er blevet brugt i århundreder til behandling af hjertesvigt. Digoksin, som er fremstillet af Digitalis lanata, er den mest almindeligt foreskrevne form for hjerteglykosid, fordi det er oralt aktivt. En række rapporter har allerede understreget de potentielle roller af kardiotoniske steroider som værdifulde anticancermidler, som for eksempel af Stenkvist for brystkræftpatienter (anti-Cancer Drugs 2001). Ethanolisk ekstrakt af Nerium oleander beriget med oleandrin er nu på vej ind fase I/II kliniske forsøg. Vi opdagede et nyt cardenolid (2 ” – oksovoruscharin) i en afrikansk plante (Van Kvakebeke et al., J Med Chem 2005). Den akutte maksimale tolererede dosis (MTD) hos mus for 2″svarer til de akutte MTD’ er, der observeres for andre hjerteglykosider som ouabain, digitoksin og oleandrin, dvs.mellem 5 og 10 mg/kg, og fører derfor til svage in vivo terapeutiske indekser. Det lykkedes os ved hjælp af medicinsk kemi at reducere med mere end ti gange dette MTD-indeks for 2″-oksovorusharin, samtidig med at dets ekstraordinære antitumoraktivitet blev intakt, hvilket således øgede med ti gange det potentielle terapeutiske indeks for denne nye hemisyntetiske forbindelse, som vi kaldte UNBS1450., J Med Chem 2005). Vi beskriver her in vivo-data opnået med denne forbindelse i 11 humane ksenograftmodeller (5 subkutane og 6 ortotopiske) fra 8 histologiske typer. UNBS1450-induceret antitumoraktivitet blev analyseret med hensyn til tumorvækstinhibering i tilfælde af subkutane ksenograftmodeller og med hensyn til stigning i overlevelsesperioderne for tumorbærende immunodeficiente mus i tilfælde af ortotopiske ksenograftmodeller. De aktive in vivo-doser, der blev anvendt til kronisk behandling med UNBS1450, varierede mellem 5 og 10 mg, dvs.under en tiendedel af MTD-værdien. UNBS1450 var aktiv i. p., i. v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Den generelle virkningsmekanisme, der kan forbindes med de UNBS1450-medierede antitumoreffekter, vedrører disorganiseringen af actincytoskelettet, der forekommer gennem binding af UNBS1450 til natriumpumpen ved den cellulære membran, en proces, der genererer en vedvarende stigning i intracellulær calciumkoncentration. UNBS1450 kan således betragtes som et anti-migrerende (fordi actincytoskelet er essentielt for kræftcellemigration) og et cytostatisk (fordi actincytoskelet er essentielt under cytokinesis) lægemiddel.
