carbapenemer er potente larr-lactam-antibiotika, der anvendes til behandling af alvorlige infektioner i hospitalsindstillinger. I sammenligning med penicilliner, cephalosporiner eller Kurt-lactamase-hæmmer har de et bredt antimikrobielt spektrum, der inkluderer Gram-positive (f.eks. imipenem, doripenem) og Gram-negative bakterier (f. eks. meropenem, ertapenem). Imipenem og meropenem har bedre aktivitet mod P. aeruginosa, mens imipenem og doripenem har bedre aktivitet end meropenem mod Acinetobacter baumannii. Doripenem har den laveste MIC mod P. aeruginosa og A. baumannii sammenlignet med imipenem og meropenem, og det er mindst modtageligt for hydrolyse af carbapenemaser.
for at virke på PBP ‘ er skal carbapenemer komme ind i væggen af gramnegative bakterier gennem ydre membranproteiner (poriner). Binding til forskellige PBP ‘ er hæmmer de syntesen af cellevæggen, der endelig fører til bakteriens død .
Carbapenemresistens i gramnegative bakterier kan være konsekvensen af produktionen af en Kurt-lactamase, ekspression af efflukspumper, porintab og ændringer i PBPs. Da Kurt-lactamer, inklusive carbapenem – lignende forbindelser, er naturlige produkter fra flere miljøbakterier og svampe, antages det, at andre bakterier begyndte at producere deres iboende Kurt-lactamase for at give dem selektiv fordel for overlevelse. Således kan flere gener, der koder for forskellige carbapenemaser, findes i miljøbakterier som Bacillus anthracis, Serratia fonticola, Pseudomonas cepacia eller Acinetobacter spp. som en del af deres kromosom . Yderligere trin i denne udvikling af resistens var flugten af carbapenemase, der koder for gener til mobile genetiske elementer (plasmider, transposoner), der giver mulighed for vellykket vandret spredning af resistensgener selv mellem forskellige slægter .
siden denne opdagelse blev carbapenemaser et globalt problem. Ifølge Ambler-klassifikationen (baseret på strukturelle ligheder) tilhører de klasserne A, B og d . Klasse A-carbapenemaser indeholder serin på deres aktive sted og er i stand til at hydrolysere alle Kurra-lactamer, herunder actreonam. I denne gruppe af carbapenemaser, SMV (SMV – 1 til SMV-3), IMI (IMI-1 til IMI-3), NmcA og SFC-1 er for det meste kromosomalt kodet, mens KPC (KPC-2 til KPC-13) og GES (GES-1 til GES-20) er plasmid kodet. Dominerende carbapenemase fra denne gruppe er KPC, identificeret i 1996 i North Caroline, USA, der nu forårsager mange regionale udbrud med endemicitet i den nordøstlige del af USA, Israel, Kina, Porto Rico, Colombia og Grækenland og bliver mere og mere udbredt i hele Europa . Ved siden af K. pneumoniae, repræsenteret af en overvejende klon (ST258), er den fundet i andre Enterobacteriaceae såvel som i P. aeruginosa og A. baumannii-calcoaceticus komplekser. Det er undertiden vanskeligt at blive anerkendt, da mikrofoner til carbapenemer i mange tilfælde er lavere end breakpoints . Klasse B-carbapenemaser er også kendt som metallo-Kurt-lactamase (MBL), da de indeholder metalioner på deres aktive sted. Ved siden af dem, der er kromosomalt placeret i miljøbakterier (Bacillus cereus-BCI, BCII, Aeromonas spp.-CphA og S. maltophilia-L1), erhvervede MBL-kodende gener er ofte placeret i genkassetter inden for integron, der er en del af et plasmid eller kromosom. Først beskrevet erhvervede MBL ‘er var i Japan i 1991, såkaldte IMP-enheder (der er nu mere end 30 derivater), og er stadig dominerende MBL’ er på det asiatiske kontinent, der hovedsageligt forårsager sporadiske udbrud . VIM (der er nu mere end 30 derivater) blev først beskrevet i P. aeruginosa, men opstod senere også i Enterobacteriaceae og spredte sig hurtigt over hele Europa og forårsagede udbrud i mange Middelhavslande (som Grækenland, Italien og Tyrkiet). Vim metallo-Kurt-lactamase er nu den mest udbredte carbapenemase, der spredes globalt, og selvom det stort set er forbundet med P. aeruginosa, rapporteres det nu oftere fra Enterobacteriaceae fra Middelhavslandene, især Grækenland og Tyrkiet, med beskrivelsen af mange panresistente stammer . Et andet bekymrende metalloensym opstod fra Indien i 2008, nemlig ny-Delhi MBL (NDM-1; indtil nu er mere end ti varianter beskrevet) og spredte sig hurtigt over det indiske subkontinent i de følgende par år. De er ikke kun forbundet med ikke-clonally relaterede isolater af K. pneumoniae og E. coli, men også beskrevet i P. aeruginosa og A. baumannii . Ud over beviste fakta om, at disse stoffer findes i isolater, der spreder sig i miljøet og bæres i den generelle befolkning af enterisk flora, størrelsen af problemet forstærker det enorme befolkningsreservoir fra Det Indiske subkontinent og Mellemasien, der bevæger sig over hele verden og spreder resistensgenerne yderligere . En anden ny kilde til disse kan være Balkan-regionen . Oksacillinaser fra molekylær klasse D, der demonstrerer carbapenemaseaktivitet, findes ofte i Acinetobacter spp. De er opdelt i den mest globalt spredte Oksa-23-gruppe, der også findes i miljøisolat af Acinetobacter spp. antyder den mulige naturlige og ikke nosokomiale kilde til disse gener, Oksa-24 gruppe, ikke så udbredt som Oksa-23, mest beskrevet i Europa og USA, og Oksa-58 gruppe, beskrevet i flere udbrud over hele verden . Problemet blev mere globalt med opdagelsen af Oksa-48 i Enterobacteriaceae, især i K. pneumoniae og i mindre grad i E. coli, der spredte sig over hele verden, men specifikt i lande tæt på Middelhavet .
carbapenemase, der producerer gramnegative bakterier, kan forårsage et bredt spektrum af infektioner, herunder bakteriæmi, nosokomial lungebetændelse, sårinfektioner, endokarditis og urinvejsinfektioner. Disse infektioner er ofte forbundet med behandlingssvigt, lang hospitalsophold og høj dødelighed; for eksempel kunne tilskrives dødelighed for carbapenemresistente P. aeruginosa infektioner varierede mellem 51,2% og 95% .
ideelt set bør metoder til bestemmelse af carbapenemase have en kort omdrejningstid for at sikre rettidig gennemførelse af kontrolforanstaltninger. Dette kunne udfordres af vanskeligheder med at opdage carbapenemase-producenter, da mikrofoner til carbapenemer kunne være forhøjede, men inden for modtageligt interval eller endda lavt, som beskrevet i Enterobacteriaceae og A. baumannii .
relevant metode med specifik laboratorietest er dog endnu ikke standardiseret. Modificeret Hodge-test er den eneste test, som CLSI anbefaler til fænotypisk påvisning af carbapenemase-producenter, men mangler ofte følsomhed og specificitet. Der er også flere inhibitorbaserede tests, der bruger forskellige inhibitorer (EDTA og phenanthrolin som inhibitorer af MBLs, phenylboronsyre som hæmmer af KPC) i kombination med carbapenem (f .eks.
der er ingen specifik hæmmer, der kan anvendes til påvisning af klasse D carbapenemaser, men der er rapporter om brug af temocillin disk (eller kombineret med avibactam) til dette formål .
Carba NP-test er en simpel biokemisk test baseret på hydrolyse af imipenem, der kan påvises ved en ændring af indikatorens farve på grund af fald i pH. det kan anvendes i de fleste mikrobiologiske laboratorier, skønt referencestandarden til påvisning af carbapenemaseproduktion er spektrofotometrisk måling af carbapenemhydrolyse i nærvær eller fravær af hæmmer, men den er stadig forbeholdt referencelaboratorier . For nylig muliggjorde anvendelsen af massespektrometri (MALDI-TOFF) baseret på analyse af nedbrydning af carbapenemmolekyle hurtig påvisning af KPC carbapenemase (i 45 minutter) eller MBL (i 150 minutter) . Endelig kan simpleks-eller multipleks-PCR, realtids-PCR eller hybridiseringstest betydeligt forbedre påvisning af carbapenemase-gener i klinisk laboratorium omgå følsomheds-og specificitetsproblemerne med fænotypiske tests. Molekylære metoder kræver imidlertid dyrt udstyr og uddannet laboratoriepersonale.
der er stadig debatter om optimering af mulig behandlingsmetode i infektioner forårsaget af carbapenemase producerende stamme. Det foreslås kraftigt, at kombinationsbehandling, herunder colistin, tigecyclin, aminoglycosider, actreonam og carbapenemer i forskellige kombinationsordninger, stadig er bedre end monoterapi, og at carbapenemholdige regimer var bedre end andre, når passende dosis anvendes .kontrol af transmission af resistente mikroorganismer i sundhedsvæsenet, som inkluderer carbapenemresistent Enterobacteriaceae (CRE), har flere trin. Det er vigtigt at genkende disse bakterier som epidemiologisk signifikante, at kende forekomsten i en bestemt region, at være i stand til at identificere inficerede og koloniserede patienter og gennemføre foranstaltninger til at stoppe transmissionen af CRE .
der er et bundt af foranstaltninger, som normalt gennemføres. Disse inkluderer korrekt håndhygiejne, kontaktisolering, uddannelse, streng brug af udstyr, kohorting af patienter og personale, laboratoriemeddelelse, antimikrobielt forvaltning, og forskellige screeningsstrategier. De bedste resultater opnås kun, når alle foranstaltninger gennemføres samtidigt . Screening af patienter i fare er afgørende for kontrol med CRE-spredning. Screening kan begrænses til kontakter eller til patienter, der tidligere var indlagt på CRE-positive institutioner. Prøver, der normalt tages, er rektale vatpinde, afføring eller urin. Miljøprøver er ikke nyttige bortset fra kontrol med desinfektion og rengøring. Mikrobiologisk laboratorium skal have retningslinjer for CRE-påvisning og procedurer for hurtig anmeldelse af CRE-positive resultater. Retningslinjer fra CDC og HICPAC (Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee) foreslår søgning i laboratoriedata for ukendt CRE. Hvis der findes positiv CRE, anbefales det at foretage pointprævalensundersøgelsen på specifikke afdelinger. Derefter foreslås det at udføre aktiv overvågning, indtil der opnås negative resultater. Det er nødvendigt at overvåge resistens over for carbapenemer i akutte sundhedsindstillinger og i langtidsplejefaciliteter .
Som konklusion, når man står over for den globale krise i antibiotikaresistens, præsenteret ved hurtig formidling af carbapenemase, der producerer gramnegative bakterier, forbliver mange spørgsmål kontroversielle, især påvisningsmetoder og behandlingsmuligheder. Imidlertid er aktiv overvågning, håndhygiejne, kontaktforholdsregler og passende antibiotikabrug en del af en effektiv tilgang til at reducere forekomsten af kolonisering og infektioner forårsaget af disse livsbehandlende mikroorganismer.
Branko bedeni Larrate
Sandra Sardeli Larrate
Carmen Godi Larrate Torkar
