ARTHRITIS forårsaget af retrovirus
en spændende hypotese er, at RA er forårsaget af infektion med et retrovirus (Trabandt et al., 1992; Nakajima et al., 1993). Retrovirus er RNA-vira, der replikerer ved en række begivenheder, der inkluderer omvendt transkription af det virale RNA-genom i DNA, integration af DNA-proviruset i værtsgenomet og efterfølgende produktion af viralt RNA, virale proteiner og dattervirioner ved hjælp af værtscellemaskiner. Baseret på deres biologiske opførsel er Retroviridae opdelt i tre familier: Lentiviruserne, Oncornaviruserne og Spumaviruserne. Oncornavirusene forårsager celletransformation in vitro og producerer leukæmi-lymfomer og solide tumorer in vivo. De ikke-onkogene lentivirus forårsager cellefusion og lysis i kultur og producerer langsomme, kroniske infektioner hos deres værter. Kronisk inflammatorisk arthritis hos mennesker og husdyr er blevet sporet til eksogent erhvervede lentivira og oncornovirus.
en af de proteanske manifestationer af infektion med den humane immundefektvirus (HIV), et lentivirus, er en symmetrisk, ikke-suppurativ, inflammatorisk polyarthritis, der udvikler sig i en delmængde af patienter med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). De arthritiske syndromer, der oftest er forbundet med AIDS, er Reiter ‘ s syndrom og psoriasisartrit (Calabrese, 1993). En gruppe af vagt definerede og heterogene arthritiske syndromer forekommer sjældnere (Rynes, 1991). Patogenesen af disse tilstande forstås ikke godt. Både HIV-DNA og antigent HIV-kerneprotein påvises i synovialt væv hos AIDS-patienter med gigt. Dette materiale kan transporteres til leddet af makrofager, et stort reservoir af HIV (Smelteapparat og Gendelman, 1992). Muligheden for, at ReA kan udvikle sig sekundært til immundysfunktion på slimhindeoverflader betragtes, men uprøvet., 1992). I forhold til reumatiske sygdomme er det bemærkelsesværdigt, at kronisk arthritis hos HIV-inficerede individer udvikler sig i fravær af et normalt komplement af CD4+ T-celler. Også RA-patienter, der udvikler AIDS, oplever ofte en remission af deres arthritis (Furie, 1991), i overensstemmelse med andre beviser for, at CD4+ lymfocytter er vigtige værtselementer i kronisk arthritis af RA. For yderligere gennemgang af AIDS og RA henvises til Kapitel 2 og 4, dette bind.
en kronisk artrit hos geder og får er forårsaget af infektion med henholdsvis de nært beslægtede lentivira, gedeartrit og encephalitisvirus (CAEV) og visna maedi-virus (VMV). Lentivirusinfektioner er kendetegnet ved langvarige latente perioder, således det oprindelige udtryk ‘langsomt voksende vira’. Ikke-produktiv, celle-til-celle overførsel af infektive virioner er karakteristisk og gør det muligt for virussen at fortsætte i værten i lange perioder på trods af stærke cellulære og humorale immunresponser. Antigene varianter af CAEV opstår ofte under infektion, men dette ser ikke ud til at være en primær overlevelsesmekanisme (Cheevers et al., 1991). CAEV inficerer celler fra monocyt-makrofaglinjen, og der er tegn på, at CAEV-arthritis er drevet af den sporadiske ekspression af CAEV-antigener på inficerede synoviale makrofager (Narayan et al., 1992). Som med Lyme-sygdommen er denne fortolkning imidlertid vanskelig at forene med det faktum, at arthritis sværhedsgrad ofte stiger på et tidspunkt, hvor meget få viruspartikler kan identificeres i leddet. CAEV inficerer synoviale celler (Hullinger et al., 1993), men ikke udelukkende (Al., 1990), og forårsager flere anomalier i værtsimmunsystemet. Især er CAEV-inficerede makrofager hyperaktive, et træk, der detekteres in vitro som en øget hastighed af T-celle proliferativ respons på antigener præsenteret af CAEV-inficerede versus ikke-inficerede makrofager (Banks et al., 1989). De mekanismer, hvormed CAEV forstærker værtsimmunresponset, forstås ikke. Der er dog nogle beviser for, at CAEV hæver overfladeekspression af MHC klasse II molekyler på inficerede celler. Syntesen af proinflammatoriske cytokiner eller virokiner af CAEV-inficerede makrofager er også mulig (Michaels et al., 1991). Visna-retroviruset er blevet undersøgt mindre intensivt. Reumatoid faktor plus autoantistoffer mod ssDNA og cardiolipin blev påvist hos får eksperimentelt inficeret med visna-virus (Harkiss et al., 1993).
HTLV-i, en type C oncovirus, er det etiologiske middel til voksen human T-celle leukæmi-lymfom, en malign proliferation af modne T-celler og er forbundet med visse progressive neurologiske lidelser (Hollsberg og Halfer, 1993). HTLV-I indeholder en genbetegnet skat, der ikke findes i de fleste retrovirus. Skatteproteinet transaktiverer transkription af viralt RNA og værtscelle-onkogener, hvilket intensiverer virusreplikation og fremmer celletransformation. Skatgenproduktet regulerer også værtscellesyntese af IL-2, IL-2 receptorer og mindst to makrofagaktiverende cytokiner. En HTLV-i-associeret artropati udvikler sig hos mennesker (Sato et al., 1991) og er kendetegnet ved tilstedeværelsen af atypiske CD4+-eller CD8+ T-lymfocytter i et invasivt, hyperplastisk synovium, der udviser øget ekspression af HLA-DR-antigener (Nishioka et al., 1993). Disse synoviale celleaktiviteter kan skyldes cytokiner produceret ved infiltrering af HTLV-i-transformerede T-celler. Imidlertid, analyse af frisk biopsimateriale indikerede, at proviralt DNA og HTLV-i gag-og env-genprodukter også er til stede i de ikke-lymfoide mesenkymale celler. HTLV-i proviralt DNA er også blevet identificeret i klonede, synoviale celler afledt af patienter med HTLV-i-associeret arthritis (Kitajima et al., 1991). Således kan HTLV-i direkte inficere synoviale celler, hvilket forårsager en ondartet celleaktivering og proliferation, der resulterer i kronisk progressiv arthritis (Nakajima et al., 1993).molekyler antigenisk relateret til visse HTLV-antigener blev angiveligt identificeret i reumatoid synovial biopsi materiale., 1989). Desuden har reumatoid synoviale celler mange funktionelle og metaboliske egenskaber, der minder om en retroviral induceret transformation. Det er således blevet foreslået, at et endnu ukendt HTLV-relateret retrovirus kan være etiologisk relateret til RA (Trabandt et al., 1992).mus transgene til HTLV-i-skatgenet er blevet udviklet til at studere denne lidelse (Ivakura et al., 1991). Skat-transgene mus udvikler en spontan inflammatorisk arthritis af fødderne på 2-3 måneder. De involverede LED viser en invasiv, granulomatøs læsion i forbindelse med mononukleær celleinfiltration, pannus og erosion af knogler og brusk. Transgenen blev udtrykt stærkest i led, spytkirtler og centralnervesystemet, væv, der ofte er forbundet med retrovirus-induceret sygdom. Udviklingen af disse mus viser tydeligt det arthritogene potentiale af passende integrerede retorvirale gener.
