den første tilgang til udvikling af cannabinoidantagonister i slutningen af 1980 ‘ erne var at ændre strukturen af THC, men resultaterne var skuffende. I begyndelsen af 1990 ‘ erne blev der opdaget en ny familie af cannabinoidagonister fra NSAID (ikke-steroide antiinflammatoriske) lægemiddel pravadolin, hvilket førte til opdagelsen af aminoalkylindolantagonister med en vis, men begrænset succes. Da søgningen baseret på agonisternes struktur var skuffende, var det ingen overraskelse, at den første potente og selektive cannabinoidantagonist tilhørte en helt ny kemisk familie. I 1994 blev den første selektive cannabinoidantagonist, SR141716 (rimonabant), introduceret af Sanofi, der tilhører en familie af 1,5-diarylpyrasoles.
RimonabantEdit
Rimonabant, også kendt under det systematiske navn , er en 1,5-DIARYLPYRASOL CB1-receptorantagonist (figur 2). Rimonabant er ikke kun en potent og meget selektiv ligand af CB1-receptoren, men den er også oralt aktiv og modvirker de fleste af virkningerne af cannabinoidagonister, såsom THC, både in vitro og in vivo. Rimonabant har vist klar klinisk effekt til behandling af fedme.
BindingEdit
Binding af en agonistligand til CB1-receptoren fremkalder en konformationsændring og fører til den aktive tilstand af receptoren, som er ansvarlig for signaltransduktionen. Der er imidlertid en yderligere mekanisme, der kan føre til den aktive tilstand i fravær af ligand. Som mange andre GPCR ‘ er viser CB1-receptoren et højt niveau af konstitutiv aktivitet, og den kan således spontant vedtage en aktiv konformationstilstand i fravær af agonistbinding, hvilket holder forhøjede basale niveauer af intracellulær signalering. Dette kan forklares ved de to tilstandsmodeller for receptoraktivering, hvor receptorer er i ligevægt mellem to tilstande, aktive og inaktive (R* og R). En agonist vil stabilisere den aktive tilstand, der fører til aktivering, en neutral antagonist binder ligeligt til aktive og inaktive tilstande, hvorimod en invers agonist fortrinsvis vil stabilisere den inaktive tilstand (figur 3).
Rimonabant er rapporteret i mange tilfælde at opføre sig som en invers agonist snarere end som en neutral antagonist, og det er sandsynligt, at det binder fortrinsvis til den inaktive tilstand af CB1 og derved mindsker aktiveringen af signalvejen. Nøglebindingsinteraktionen er en hydrogenbinding dannet mellem carbonylgruppen rimonabant og Lys192-resten af CB1-receptoren. Denne binding stabiliserer Lys192-Asp366 saltbroen i den intracellulære ende af transmembrane spiraler 3 og 6 (figur 4). Denne specifikke saltbro er til stede i den inaktive tilstand af receptoren, men fraværende i den aktive tilstand.
i den inaktive tilstand af CB1 rimonabant binder inden i transmembranen-3-4-5-6 aromatisk mikrodomæne. Bindingen af rimonabant involverer direkte aromatiske stablingsinteraktioner mellem dens 2,4-dichlorphenylring og trp279/Phe200/Trp356 rester på den ene side og para-chlorphenylringen og Tyr275/Trp255/Phe278 rester på den anden side. Den lipofile piperidinyldel passer fint i et hulrum dannet af aminosyreresterne Val196/Phe170/Leu387 og Met384 (figur 4).
Farmakoforeredit
de fleste CB1-antagonister, der hidtil er rapporteret, er tætte analoger eller isosteres af rimonabant. En generel CB1-invers agonistfarmakoformodel kan ekstraheres fra de fælles træk ved disse analoger, diarylpyrasoles (figur 4). Denne farmakofor indeholder en cyklisk kerne, C, erstattet af to aromatiske Dele, A og B. En hydrogenbindingsacceptorenhed, D, forbinder C med en cyklisk lipofile del, E. I nogle tilfælde forbinder enhed E direkte med C. I figur 4 anvendes rimonabant som et eksempel. Enhed A repræsenterer en 4-chlorphenylgruppe og enhed B A 2,4-dichlorphenylring. Enhed C er den centrale ring, og enhed D repræsenterer carbonylgruppen, der tjener som hydrogenbindingsacceptor. Enhed E repræsenterer en lipofile aminopiperidinyl del.
struktur-aktivitetsforholdredit
Optimal binding ved CB1-receptoren kræver en para-substitueret phenylring ved 5-positionen. 5-substituenten er involveret i receptorgenkendelse og antagonisme. Para-substituenten af phenylringen kunne være chlor, brom eller jod, men det har vist sig, at en alkylkæde også kunne tolereres. Nummereringen af den centrale ring er vist i figur 2.
en 2,4-dichlorsubstitueret phenylring ved 1-positionen foretrækkes for affinitet såvel som for aktiviteten. Det har vist sig, at yderligere halogener på denne phenylring mindsker affiniteten.
det er også gunstigt at have en ringsubstitution ved 3-carboksamidgruppen, såsom 1-piperidinylgruppen i rimonabant. Udskiftning af aminopiperidinylsubstituenten med alkylamider, ethere, ketoner, alkoholer eller alkaner resulterede for det meste i nedsat affinitet. Udskiftning af piperidinyl med pentyl eller en heptylkæde gav forbindelserne agonistiske egenskaber. Baseret på disse resultater blev det konkluderet, at 3-positionen ser ud til at være involveret i agonisme,mens 1 -, 4 -, 5-positionerne ser ud til at være involveret i antagonisme.
forskning har vist, at fraværet af ilt resulterer i nedsat affinitet. Desuden bidrager tilstedeværelsen af ilt til at give de inverse agonistegenskaber, hvorimod analoger, der mangler dette ilt, viser sig at være neutrale antagonister. Disse resultater understøtter hypotesen om, at iltet danner en hydrogenbinding med Lys192-rest ved CB1-receptoren.
DIARYLPYRASOLDERIVATERREDIGER
SR141716 (rimonabant) analoger er for nylig blevet beskrevet af flere grupper, hvilket fører til en god forståelse af struktur-aktivitetsforholdet (SAR) inden for denne kemiske gruppe. Mens de fleste beskrevne forbindelser er mindre potente end SR141716, er to af dem værd at nævne, SR147778 og AM251, selvom begge også kan have virkning på MU opioidreceptorer.
SR147778 (surinabant), en anden generations antagonist, har en længere virkningsvarighed end rimonabant og forbedret oral aktivitet. Denne forbedrede virkningsvarighed skyldes sandsynligvis tilstedeværelsen af den mere metabolisk stabile ethylgruppe ved 4-positionen af dens pyrasolring. En anden ændring er udskiftningen af 5-phenylchlorsubstituenten med brom.
diarylpyrasolderivatet, AM251, er blevet beskrevet, hvor chlorsubstituenten er blevet erstattet af jod i para-positionen af 5-phenylringen. Dette derivat syntes at være mere potent og selektivt end rimonabant.
21 analoger med enten et alkylamid eller et alkylhydracid af variantlængder i position 3 blev syntetiseret. Det blev observeret, at affiniteten stiger med øget carbonkædelængde op til fem carbonatomer. Også amidanalogerne udviste højere affinitet end hydrasidanalogerne. Imidlertid havde ingen af disse analoger signifikant større affinitet end rimonabant, men ikke desto mindre var de lidt mere selektive end rimonabant for CB1-receptoren over CB2-receptoren.
Der er gjort flere forsøg på at øge affiniteten af diarylpyrasolderivaterne ved at stivne strukturen af rimonabant. Med hensyn til den generelle farmakoformodel er enhederne A, B og/eller C forbundet med yderligere bindinger, der fører til stive molekyler. For eksempel viste den kondenserede polycykliske pyrasol NESS-0327 5000 gange mere affinitet for CB1-receptoren end rimonabant. Denne forbindelse har imidlertid en dårlig central biotilgængelighed.
en anden forbindelse, indasolderivatet O-1248, kan betragtes som en analog af rimonabant, hvor dens 5-arylgruppe er fusioneret til pyrasol-delen. Denne strukturelle modifikation resulterede imidlertid i et 67 gange fald i CB1-receptoraffinitet.disse derivater af rimonabant er opsummeret i tabel 1.
 |
 |
| SR147778 | AM251 |
 |
 |
| NESS-0327 | O-1248 |
Other derivativesEdit
Structurally different from the 1,5-diarylpyrazoles are the chemical series of the 3,4-diarylpyrazolines. Inden for denne serie er SLV-319 (ibipinabant), en potent CB1-antagonist, som er omkring 1000 gange mere selektiv for CB1 sammenlignet med CB2 og viser in vivo-aktivitet svarende til rimonabant.
en anden metode, der blev brugt til at udvikle analoger af rimonabant, var at erstatte den centrale pyrasolring med en anden heterocyklus. Et eksempel på denne fremgangsmåde er 4,5-diarylimidasoler og 1,5-diarylpyrrol-3-carboksamider.der er rapporteret om et stort antal fusionerede bicykliske derivater af diaryl og imidasoler. Et eksempel på disse er et purinderivat, hvor en pyrimidinring smeltes sammen med en imidasolring. Otenabant (CP-945,598) er et eksempel på et smeltet bicyklisk derivat udviklet af pfis.
flere forskergrupper har studeret seks-ledede ring bioisosteres. For eksempel blev et 2,3-diarylpyridinderivat vist at være potent og selektiv CB1-invers agonist. Strukturen af denne forbindelse viser muligheden for, at amiddelen af rimonabant kan opdeles i en lipofile (nitril) og en polær (nitril) funktionalitet. Andre seksledede ringanaloger er for eksempel pyrimidiner og pyrasiner.
ud over de fem og seks-ledede ringanaloger er der andre cykliske derivater, såsom asetidinerne. Et eksempel er metylsulfonamidatsetidinderivatet, som har en 1,1-diarylgruppe, der efterligner 1,5-diaryldelen af diarylpyrasolerne. Sulfonylgruppen fungerer som en hydrogenbindingsacceptor. 1,1-diarylgruppen er også til stede i derivater som f.eks.
acykliske analoger er også blevet rapporteret. Disse analoger indeholder et 1,2-diarylmotiv, der svarer til rimonabants 1,5-diarylsubstituenter. Et eksempel på en acyklisk analog er taranabant (MK-0364) udviklet af Merck.
repræsentanter for disse analoger er opsummeret i tabel 2.
|
 |
 |
|
| Type of derivative |
3,4-Diarylpyrazoline (Ibipinabant) | 4,5-Diarylimidazole | 1,5-Diarylpyrrole-3-carboxamides |
 |
 |
 |
|
| Type of derivative |
Purine (pyrimidine ring fused to an imidazole ring) |
Purine derivative (Otenabant) | 2,3-Diarylpyridine |
 |
 |
 |
|
| Type of derivative |
Pyrimidine | Pyrazine | Methylsulfonamide azetidine |
 |
 |
 |
|
| type af derivat |
Hydantoin | acyklisk derivat (Taranabant) |
CB1-receptorantistofferredit
antistoffer mod CB1-receptoren er blevet udviklet og introduceret til klinisk anvendelse i Rusland. De omfatter brisantin (russisk: L. A.) og Dietressa (Russisk: L. A.). Dietressa er indiceret til behandling af nikotin tilbagetrækning og rygestop og dietressa er indiceret til vægttab. Dietressa er tilgængelig over-the-counter i Rusland.
