er du sikker på diagnosen?

Buschke-Ollendorff syndrom (BOS) beskriver en autosomal dominerende tilstand, der omfatter bindevæv nevi og osteopoikilose. Hudfundene af BOS er primært hudfarvede til gule papler, som kan samles i plaketter. Da disse kutane fund ikke er unikke for syndromet, kræves både osteopoikilose og en positiv familiehistorie for en selvsikker diagnose.

karakteristiske fund ved fysisk undersøgelse

den indledende diagnose kan stilles som et tilfældigt fund eller hos en patient, der præsenterer flere papler eller plaketter, der antyder BOS. Ved fysisk undersøgelse er resultaterne varierede, hvilket sandsynligvis afspejler genetisk mangfoldighed. Hudfarvede til gullige papler kan være symmetriske og udbredte og danne plaketter, der er flere centimeter i diameter; eller sparsom og asymmetrisk med en forkærlighed for arme og bagdel. Der er rapporteret om en segmentvariant. Ofte beskrevet som minimalt forhøjet, er udbruddet blevet sammenlignet med rynket, “svineskind” (Figur 1).

Figur 1.

andre variationer inkluderer stribede og dybe nodulære læsioner, typisk i bøjninger. De fleste tilfælde er til stede i voksenalderen; imidlertid er hudlæsioner af BOS rapporteret i det første leveår.

knogleinddragelse af BOS kaldes osteopoikilose. Osteopoikilose er en hyperostotisk knoglesygdom, der er kendetegnet ved ektopiske foci af forkalkning, der vises på røntgen som runde eller ovale fokaltætheder, 1 til 10 mm i diameter (figur 2). Disse læsioner er oftest placeret i de lange knogler, hænder, fødder og bækken. Generelt er der en forkærlighed for epifyser og metafyser af knogler; imidlertid er ribbenene, kraniet og rygsøjlen næsten aldrig involveret. Disse læsioner betragtes som ikke-patologiske og asymptomatiske uden øget tilbøjelighed til brud. Mens osteopoikilose normalt er et tilfældigt fund, rapporter har indikeret, at tilstanden kan begynde i barndommen, med karakteristiske læsioner, der når deres endelige form under puberteten.

figur 2.

foreningen af hud-og knoglefund blev omtalt som dermatofibrosis lenticularis disseminata af Abraham Buschke og Helene Ollendorff Curth i deres oprindelige rapport fra 1928. Det postume eponym blev først foreslået i 1979 af Schimpf et al. Der er betydelige uoverensstemmelser i terminologi for BOS i litteraturen. Dermatofibrosis lenticularis disseminata påberåbes hyppigst for at beskrive den kollagene form af hudlæsioner, der findes i syndromet, mens juvenil elastom bruges til læsioner, hvor elastisk væv dominerer. Nogle rapporter foreslår, at hudlæsionerne af BOS udelukkende er elastisk bindevæv nevi.

på dette tidspunkt accepteres det generelt, at udtrykket BOS omfatter både kollagenøs – og elastisk fiber-dominerende nevi, med det forbehold, at et flertal af tilfælde synes at være af den elastiske fibertype.

forventede resultater af diagnostiske undersøgelser

Der er i overensstemmelse hermed et spektrum af fund på histologisk analyse af hudlæsioner i BOS (figur 3). Dette omfatter dårligt afgrænsede områder af øgede dermale kollagenbundter, tilfældigt arrangeret, uden nogen tilsyneladende stigning i fibroblaster i kollagenøs type. Den elastiske fibertype viser en markant stigning i mængden af elastiske fibre, som kan være til stede som brede grænsefladebånd uden åbenlyse tegn på degeneration. Mange læsioner har karakteristika for begge.

figur 3.

ved fysisk undersøgelse er de gule til kødfarvede papler og/eller plaketter nævnt ovenfor ikke forbundet med kløe eller andre klager. En omhyggelig familiehistorie er vigtig for at opdage BOS, og det er vigtigt at bemærke, at familiemedlemmer kan have forskellige manifestationer af sygdommen. Mænd er mere tilbøjelige til at blive ramt af de benede abnormiteter ved osteopoikilose. Røntgenstråler i den øvre og nedre ekstremitet og bækkenet bør opnås for at evaluere for osteopoikilose.

biopsi af huden skal farves med Verhoeff-van Gieson eller orcein til elastisk væv. Det er vigtigt at få en prøve af den omgivende normale hud til sammenligning med væv fra mistanke om bindevæv nevi, da abnormiteter af kollagen og elastin muligvis ikke er tydelige på anden måde. En tynd elliptisk udskæring med normal hud i den ene ende og den berørte hud i den anden kan skæres i længderetningen.

Diagnosebekræftelse

den differentielle diagnose af BOS inkluderer mange andre syndromer og tilstande, der involverer hudlæsioner med øget kollagen eller elastin. Tidlig anerkendelse af BOS kan hjælpe klinikeren og patienten med at undgå en unødvendig, kostbar og potentielt smertefuld oparbejdning til andre mere bekymrende forhold. Da BOS har en så varieret klinisk præsentation, er det kritisk at kombinere et stærkt mistankindeks med en omfattende familiehistorie. Til dette formål kan alternative præsentationer repræsentere en forme fruste (en svækket, abortiv fænotype) af BOS med juvenil elastom og papulær elastorrheksis, der repræsenterer primære eksempler.

mange andre genodermatoser, der har lignende variable præsentationer, er inkluderet i den differentielle diagnose af BOS.

andet bindevæv nevi, såsom naevus anelasticus eller papulær elastorrheksis, er vigtige i differentialet. På grund af deres lighed er nogle af disse betingelser endda blevet foreslået som alternative former for BOS, som tidligere nævnt. Naevus anelasticus fremstår som små, gullige til lyserøde perifollikulære papler på bagagerummet, hvilket resulterer i et “rynket” udseende, mens det histologisk repræsenterer det fokale fravær af elastiske fibre.Papular elastorrheksis præsenterer som ikke-follikulære, symmetriske papler på stammen og undertiden lemmer, histologisk viser en formindskelse og fragmentering af elastiske fibre. Det er vigtigt, at disse papler ikke har noget potentiale til at samles i plaketter. Når disse nevi er involveret i komplekse syndromer, såsom pseudoksantom elasticum og familiær kutan kollagenom, er der ingen knogleinddragelse. I dette tilfælde er der hudslaphed i nakken, armhulen eller lysken i forbindelse med angioide striber (nb, bånd, der udstråler fra den optiske skive) eller tilknyttede kardiovaskulære symptomer (intermitterende claudication, forkalkning af blodkar).

tilsvarende kan familiært kutant kollagenom have associerede hjertefund uden knoglefund. Familiært kutant kollagenom er også forbundet med hormonelle abnormiteter. Mange patienter oplever forværring af symptomer under graviditeten. Kollagenomer er også blevet beskrevet sammen med angiofibromer i multipel endokrin neoplasi (mænd) type 1.

da Shagreen-plaster, der ofte findes i tuberøs sklerose (TS), repræsenterer en type bindevæv nevus, er der en vigtig skelnen at gøre. Selvom TS er en autosomal dominerende sygdom, er større end 50% af tilfældene med TS tilskrevet nye mutationer, så der er muligvis ikke en familiehistorie til at indstille diagnosen. Forekomsten af en Shagreen patch bør bede om en grundig søgning efter karakteristiske læsioner af TS-angiofibromer, oftest placeret i nasolabiale folder, på kinderne og hagen; periungual fibromer (Koenens tumor); askeblad, hypopigmenterede Makuler; og dental pitting. Man kan også forvente at finde neurologiske tegn, med epilepsi som følge af knolde i bark og subkorteks.

endelig er neoplasmer af næsten alle organer blevet beskrevet med TS, der oftest forekommer i hjerte -, nyre -, lunger, knogler og gastrointestinalt (GI) system. I tvetydige tilfælde er genetisk test for TSC tilgængelig, hvor op til 80% af tilfældene præsenterer en identificerbar mutation.Elastosis perforans serpingosa repræsenterer også en defekt i elastisk væv, der forekommer i både idiopatiske og medikamentinducerede former (sekundært til d-penicillamin) og med systemiske tilstande såsom Nedsyndrom, Ehlers-Danlos syndrom og Marfan syndrom. Patofysiologien af tilstanden adskiller sig væsentligt fra BOS, hvor granulomatøs betændelse fører til ødelæggelse af bindevæv og invasion af fagocytiske histiocytter, hvilket i sidste ende resulterer i fibrose. Klinisk resulterer dette i bueformede, hyperkeratotiske papler og plaketter, og en omhyggelig historie kan også antyde denne diagnose.

Hvem er i fare for at udvikle denne sygdom?

BOS er fortsat et sjældent syndrom med omkring 100 kendte tilfælde rapporteret i litteraturen og en estimeret forekomst på 1:20.000. Da det er en autosomal dominerende tilstand, kan man forvente at se lignende fund hos familiemedlemmer, men på grund af ufuldstændig penetrans og/eller forskellige tilstande af kindtand, kan de fænotypiske ændringer variere betydeligt. Således kan en historie, der tyder på knogle-eller hudændringer hos et individ, der præsenterer med karakteristiske papler eller plaketter, lede klinikeren til en diagnose af BOS. Mens mange af fundene, både i hud og knogler, er rapporteret hos voksne, kan og har børn ofte vist sig at manifestere begge typer læsioner fra en tidlig alder.

Hvad er årsagen til sygdommen?

BOS er rapporteret at være forbundet med en tab af funktionsmutation i LEMD3 (også kendt som MAN1), der koder for et indre kernemembranprotein og placeret på kromosom 12. Mutationer i denne region har været forbundet med forstyrrelser af det Knoglemorfogene Protein (BMP) og transformerende vækstfaktor — Karri (TGF-Karri) veje; nemlig tab af antagonisme i disse veje-hvilket er i overensstemmelse med de kliniske fund. In vitro-undersøgelser af dyrkede fibroblaster fra individer, der er ramt af BOS, viser markant øget elastinproduktion, korreleret med en stigning i elastin mRNA.

analyse af fibroblaster fra upåvirkede, ikke-læsionelle hudsteder viser forskellige resultater med enten ingen stigning i elastinproduktion eller lignende høje niveauer af elastinproduktion sammenlignet med fibroblaster fra hudlæsionerne. Dette kan afspejle mosaicisme hos berørte personer, som diskuteret nedenfor.

en foreslået mekanisme til de forskellige manifestationer af hudlæsioner i BOS er tab af heterogenitet. Den mildere form af syndromet (i dette tilfælde symmetriske papler) forekommer som en ikke-Mosaisk genodermatose. Et tab af heterosygositet for den samme allel ville derefter resultere i en mere alvorlig manifestation (større plaketter i BOS), omend i en mere geografisk lokaliseret region. Begge typer kan eksistere sammen i BOS med områder med mildere involvering såvel som mere alvorlige ændringer (dvs.symmetriske papler og store plaketter).

et interessant fund fra genetiske analyser af BOS har vist, at melorheostose, en osseøs lemabnormalitet karakteriseret ved mesenkymal dysplasi med udvidelse af knoglebarken, der fører til smerte og fysisk deformitet, lokaliseres også til LEMD3-regionen. Dette forklarer, hvorfor mange personer, der har fundet osteopoikilose, også har familiemedlemmer med melorheostose.

sporadisk melorheostose har imidlertid vist sig at forekomme uden nogen involvering af LEMD3. Kombineret med en nylig rapport om, at BOS har vist sig at eksistere i en familie uden ændringer i LEMD3-regionen, antyder dette yderligere heterogenitet i BOS molekylære mekanismer. Yderligere nvesøgning er nødvendig for at fastslå fænotype-genotypekorrelation i BOS mere tydeligt.

fra et patofysiologisk synspunkt repræsenterer knoglelæsionerne i osteopoikilose histologisk fortykkede trabeculae af lamellær knogle. Hudlæsionerne kan overvejende være kollagene eller bestå af elastiske fibre. I sidstnævnte har elastiske fibre vist sig at mangle en mikrofibrillær komponent, således at kun den elektrolucente elastin er til stede.

systemiske implikationer og komplikationer

da diagnosen BOS nødvendiggør skeletbensfund, der er i overensstemmelse med osteopoikilose, bør dette være den første overvejelse. Det understreges igen, at osteopoikilose er en godartet tilstand uden symptomer eller tilbøjelighed til patologiske brud, som det forekommer i andre benede abnormiteter. Det er værd at gentage, at udvalgte patienter i familier med BOS også kan have melorheostose, der præsenterer med knoglesmerter, deformitet og begrænset bevægelsesområde. Desværre er melorheostose ofte progressiv, oprindeligt kontrolleret med analgetika, fysioterapi og regionale anæstetika, men uhåndterlige tilfælde kan resultere i kirurgisk amputation.

behandlingsmuligheder

da BOS generelt er godartet og asymptomatisk, er ingen behandling i sig selv nødvendig. Kirurgisk udskæring af de dermale læsioner kan udføres for kosmese eller sjældent, hvis involvering begrænser mobiliteten. Sidstnævnte er forårsaget af læsioner på hænderne.

Optimal terapeutisk tilgang til denne sygdom

efter præsentation er en omfattende gennemgang af systemer og familiehistorie vigtig. Der bør ikke være systemiske klager, der kan henføres til en separat patofysiologisk proces. De fleste patienter med BOS vil rapportere familiemedlemmer med hudlæsioner og/eller knoglelæsioner. BOS er blevet postuleret at være underrapporteret på grund af dets godartede natur og begrænsede penetrans.

røntgenstråler i den øvre og nedre ekstremitet sammen med bækkenet skal udføres for at identificere karakteristiske hyperintense foci, der repræsenterer områder af ektopisk forkalkning. De fleste tilfælde kræver ikke yderligere billeddannelsesundersøgelser, medmindre der er bekymring for andre tilstande, såsom Pagets knoglesygdom. Radionukleidscanninger kan udføres for at vise fraværet af optagelse i BOS.

histologisk analyse af vævsprøver antyder ofte en diagnose af BOS, især i tilfælde med en negativ familiehistorie.

patienthåndtering

langtidspleje er centreret om beroligelse med opfølgende kontrol af hud-og knogleresultater. Det er værdifuldt at identificere hudforhold, der fejlagtigt kan tilskrives af patienten for at være en del af deres syndrom.

usædvanlige kliniske scenarier at overveje i patienthåndtering

generelt er Buschke-Ollendorff syndrom en godartet proces uden effekt på levetiden og ingen medicinske implikationer. Fordi der er stor heterogenitet i præsentationen af BOS, varierer både læsionernes egenskaber og placering. For eksempel beskriver kun en sagsrapport om BOS en person med pruritiske hudlæsioner i hovedbunden.

mens hud-og knoglefundene normalt er de eneste manifestationer af BOS, har der været adskillige sagsrapporter, der beskriver formodede foreninger med histiocytomer, otosklerose, okulære abnormiteter, pigmenterede læsioner, kort statur, mikrocefali og indlæringsvanskeligheder. Tilsvarende er osteopoikilose også blevet beskrevet i forbindelse med en lang række dermatologiske tilstande, herunder mundhulefibromer, keloider, systemisk sklerose og palmoplantar keratodermas. Dette kan være tilfældige begivenheder eller repræsentationer af forskellige mutationer, men under alle omstændigheder skal klinikeren advares om muligheden for sameksisterende forhold med BOS.

Hvad er beviset?

Buschke, a, Ollendorff, H. “Ein Fall von Dermatofibrosis lenticularis disseminata and osteopathia condensans disseminata”. Derm Vschr. vol. 86. 1928. s. 257-62. (Den oprindelige sagsrapport fra Dr. Abraham Buschke og Dr. Helene Ollendorff Curth, hvor de kommenterede præsentationen af dermatofibrosis lenticularis disseminata og osteopoikilose hos en 41-årig kvinde.)

Morrison, JGL, Jones, y, Macdonald, DM. “Juvenil elastom og osteopoikilose (Buschke-Ollendorff syndrom)”. Br J Dermatol. vol. 97. 1977. s. 417-22. (Denne store undersøgelse, der omfattede 16 patienter fra syv forskellige familier med BOS, etablerer mønstre for involvering i BOS og karakteristiske træk ved syndromet.)

Giro, MG, Duvic, M, Smith, LT, Kennedy, R, Rapini, R, Arnett, FC. “Buschke-Ollendorff syndrom forbundet med forhøjet elastinproduktion af berørte hudfibroblaster i kultur”. J Invest Dermatol. vol. 99. 1992. s. 129-37. (I denne undersøgelse blev fibroblaster dyrket fra patienter med BOS, og forskellige niveauer af elastinproduktion blev fundet i læsionshud og ikke-læsionshud blandt to individer, hvilket understregede den genetiske heterogenitet, der blev set i BOS.)

Ehrig, T, Cockerell, CJ. “Buschke-Ollendorff syndrom: rapport om en sag og fortolkning af den kliniske fænotype som en type 2 segmental manifestation af en autosomal dominerende hudsygdom”. J Am Acad Derm. vol. 49. 2003. s. 1163-6. (En meget spændende diskussion om arv af BOS med specifik henvisning til segmentale manifestationer af en autosomal dominerende kutan egenskab og mekanismer bag de forskellige kliniske præsentationer af BOS.)

Hellemans, J, Preobrasjenska, O, Vilaert, a, Debeer, P, Verdonk, PC, Costa, T. “Tab af funktionsmutationer i LEMD3 resulterer i osteopoikilose, Buschke–Ollendorff syndrom og melorheostose”. Nat Genet. vol. 36. 2004. s. 1213-8. (Denne vigtige undersøgelse etablerede en muteret region postuleret for at forårsage BOS. Flere artikler har siden fundet lignende mutationer i denne region, der forårsager BOS, og dermed tæt forbinder denne mutation og sygdommen. Denne publikation forklarer yderligere mulige sygdomsmekanismer, der opstår som følge af mutationen; specifikt med hensyn til TGF-karrus-og BMP-veje.)

Yadegari, M, hvorfor, MP, Mumm, S, Phelps, RG, Shanske, a, Totty, VG. “Buschke-Ollendorff syndrom: fravær af LEMD3-mutation i en berørt familie”. Arch Derm. vol. 146. 2010. s. 63-68. (Mens mange større lærebøger definitivt har udtalt, at det genetiske grundlag for BOS er blevet bestemt, præsenterer denne artikel en familiær præsentation af BOS, der ikke udviser nogen mutationer i LEMD3-regionen, hvilket antyder, at der måske er behov for yderligere afklaring med hensyn til de specifikke genetiske og molekylære veje for BOS.)