introduktion og mål
Diabetes mellitus (DM) påvirker 14% af befolkningen i Spanien,1 og hovedbegrænsningen af lægemiddelbehandling for sygdommen er risikoen for hypoglykæmi, defineret som en blodglukosekoncentration på
mg/dL.2 Nogle undersøgelser har vist, at hypoglykæmi forbundet med lægemiddelbehandling af DM er en af de førende årsager til akutbesøg og hospitalsindlæggelser på grund af bivirkningerne af lægemidler.3 de medikamenter, der er forbundet med hypoglykæmi, inkluderer insulin og klassiske insulinsekretagoger (sulfonylurinstoffer og meglitinider). Hypoglykæmi forårsager symptomer på grund af aktivering af det autonome nervesystem (tremor, Hjertebanken, diaphorese) og manifestationer afledt af glukosemangel i centralnervesystemet (forvirring, adfærdsændringer, nedsat bevidsthed, koma). Alvorlig hypoglykæmi defineres som en episode af hypoglykæmi, hvor patienten har brug for hjælp til behandlingen.
de umiddelbare og efterfølgende konsekvenser af hypoglykæmi er flere: det påvirker patientens livskvalitet, arbejdsaktivitet og almindelige daglige aktiviteter såsom kørsel og kan i alvorlige tilfælde føre til yderligere morbiditetsdødelighed med neurologiske symptomer. Hypoglykæmi kan få patienter til at reducere deres overholdelse af behandlingen med det formål at reducere risikoen for sådanne episoder med den deraf følgende forværring af metabolisk kontrol.4 forskellige undersøgelser har vist en sammenhæng mellem svær hypoglykæmi og hjerte-kar-sygdom.5 der er flere mekanismer, hvormed hypoglykæmi kan fremme uønskede kardiovaskulære hændelser. Hypoglykæmi kan udøve en proarytmisk virkning på grund af ST-segment-og T-bølgemodifikationer, KT-forlængelse eller ektopiske beats.6 aktivering af det sympatiske nervesystem ved hypoglykæmi forårsager en stigning i hjerterytme og myocardial kontraktilitet og ændringer i vaskulær elasticitet, der kan føre til overbelastning af hjertet, især hos patienter med tidligere hjerte-kar-sygdom. Catecholaminer og andre peptider frigivet under hypoglykæmi forårsager blodpladeaktivering og aggregering og endotel dysfunktion, som igen kan favorisere aterosklerose.7 hypoglykæmiske episoder resulterer også i øgede direkte og indirekte økonomiske omkostninger forbundet med DM, især hvis hospitalsindlæggelse viser sig nødvendigt.8
få undersøgelser i vores omgivelser har evalueret egenskaberne hos patienter med hypoglykæmi, der fører til akutbesøg, og ingen er blevet udført i de senere år.9 Dette er især relevant i det aktuelle scenarie, kendetegnet ved udseendet af nye lægemiddelklasser og insulinanaloger, der tilbyder en forbedret sikkerhedsprofil med hensyn til hypoglykæmi-risiko.
formålet med denne undersøgelse var at analysere karakteristika, behandling og forløb af patienter med DM set på grund af hypoglykæmi i akutafdelingen på vores hospital.
patienter og metoder
En retrospektiv observationsundersøgelse blev udført på Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona, Spanien). Vi inkluderede patienter, der blev set på skadestuen i vores center i løbet af 2012-2014 med en diagnose af hypoglykæmi. Patienter, der ikke blev diagnosticeret med DM, blev udelukket, samt tilfælde, hvor et kapillær-eller plasmaglucoseniveau på
mg/dL ikke blev bekræftet.
vi analyserede patientens alder, typen af DM, tiden fra sygdommens begyndelse, graden af glykæmisk kontrol, tilstedeværelsen af vaskulære og nyrekomplikationer samt andre relevante comorbiditeter (inklusive kognitiv svækkelse og alkoholmisbrug), nylige indlæggelsesepisoder, baggrundsglukosesænkende terapi, behandlingen, der blev brugt til at løse episoden, og plejeresultatet. Dataene, der henviser til hver episode, blev samlet fra de elektroniske nødhjælpsrapporter. Oplysninger om sygdomshistorien blev indhentet fra den elektroniske primærplejehistorie (Estaci Karr Cl Karrnica d ‘ atenci Karr Prim Karrria ). Graden af glykæmisk kontrol blev vurderet ud fra koncentrationen af glycosyleret hæmoglobin (HbA1c) i de tilfælde, hvor en måling af denne parameter i de foregående tre måneder var tilgængelig. Tiden fra starten af DM blev stratificeret med intervaller (mindre end eller mere end 10 år), fordi hos de patienter, der blev diagnosticeret med DM før introduktionen af det elektroniske sagshistoriesystem, var den angivne dato for diagnose af DM den dato, hvor diagnosen blev registreret i den elektroniske sagshistorie. Nyresvigt blev defineret som en estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) på ml/min/1, 73m2 i mere end en måling over mindst tre måneder.
undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med henstillingerne fra Helsinki-erklæringen (Fortalesa, 2013). Da dette var en retrospektiv analyse, blev patientinformeret samtykke ikke anset for nødvendigt. Patientdataene blev anonymiseret i henhold til bestemmelserne i Organic Act 15/1999 om beskyttelse af personoplysninger. Denne artikel blev gennemgået til offentliggørelse af Clinical Research Ethics Committee of Hospital Universitari de Bellvitge.
kvantitative variabler blev rapporteret som middel-og standardafvigelse (SD), mens kvalitative variabler blev rapporteret som antal og procentdel. Den sammenlignende analyse af kvantitative variabler blev udført ved hjælp af parametriske tests (Student t-test) eller ikke–parametriske tests (Mann-Hvidney U-test) i fravær af en normal datadistribution. Kvalitative variabler blev sammenlignet ved hjælp af chi-kvadreret test eller ikke-parametriske tests (Fishers nøjagtige test), når procentdelen af celler med en forventet frekvens på mindre end 5 var over 20%. To-tailed tests blev anvendt til alle variabler med et signifikansniveau på 5%.
resultater
i undersøgelsesperioden blev 184 akutbesøg med diagnose af hypoglykæmi registreret hos 181 patienter. Femogtredive af disse tilfælde blev udelukket, fordi de involverede patienter uden diagnose af DM, eller fordi akutplejerapporten ikke bekræftede et kapillær-eller plasmaglukoseniveau Under 70 mg/dl.
tabel 1 viser de epidemiologiske og kliniske egenskaber hos patienterne. Af de 149 hændelser, der var inkluderet i analysen, forekom 122 (81,9%) hos patienter med type 2 DM, 24 (16,1%) forekom hos patienter med type 1 DM, og 3 (2%) forekom hos patienter med andre typer DM (DM efter transplantation, diabetes sekundær til bugspytkirtelcarcinom og DM sekundær til mitokondriel sygdom). Den gennemsnitlige patientalder var 70,5 år (SD: 15,9). I alt 69,4% af patienterne var blevet diagnosticeret med DM mere end 10 år tidligere (tiden fra sygdommens begyndelse kunne ikke fastslås i to tilfælde). En måling af HbA1c opnået inden for de foregående tre måneder var tilgængelig i 75 tilfælde (50,3%) med en gennemsnitsværdi på 7,5% (SD: 1,8).
epidemiologiske egenskaber hos de undersøgte patienter.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| N % | 149 | 24 (16.1) | 122 (81.9) | |
| Age (years) | 70.5 (SD: 15.9) | 46.5 (SD: 16.7) | 75.4 (SD: 10.5) | |
| Gender (% males) | 84 (57.5) | 12 (50) | 72 (59) | NS |
| Time from DM onset >10 years (%) | 102 (69.4) | 19 (79.2) | 83 (69.2) | NS |
| HbA1c (%) | 7.5 (SD: 1.8) | 8.1 (SD: 1.8) | 7.4 (SD: 1.8) | NS |
SD: standard deviation; DM: diabetes mellitus.
sammenlignende analyse mellem de to typer af DM, NS: p l 0,05.
patienter med type 2 DM var ældre end dem med type 1 DM (75,4 vs. 46,5 år; p
0,05) og havde en lavere HbA1c-koncentration, skønt forskellen ikke var statistisk signifikant (7,4% vs. 8, 1% [SD: 1, 8) (p=0, 08). Patienter med type 2 DM havde en større prævalens af andre kardiovaskulære risikofaktorer, kroniske komplikationer og andre comorbiditeter undtagen aktivt alkoholmisbrug, skønt forskellene i nogle tilfælde ikke var statistisk signifikante, sandsynligvis på grund af det lille antal involverede tilfælde (tabel 2). Blandt patienterne med type 2 DM var forekomsten af nyresvigt (38,5%) og kognitiv svækkelse (19,7%), mens patienterne med type 1 DM viste en forekomst af alkoholmisbrug på 8,3%. En lille procentdel af patienterne (4.2% af dem med type 2 DM) blev diagnosticeret med levercirrhose. Ni procent af patienterne med type 2 DM blev institutionaliseret. I alt 12,7% af patienterne var blevet indlagt på hospitalet i måneden før akutbesøget (12 akutmedicinske indlæggelser, 5 indlæggelser til valgfri kirurgi og to til akutkirurgi). Forskellen i hyppigheden af optagelse i den foregående måned mellem patienter med type 2 og type 1 DM var ikke statistisk signifikant (henholdsvis 13,1% mod 8,3%; p=0,7).
Associated disease conditions.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| AHT, n (%) | 107 (73.3) | 10 (41.6) | 97 (79.5) | |
| Dyslipidemia, n (%) | 100 (68.5) | 9 (37.5) | 91 (74.6) | |
| Cardiovascular disease (coronary, cerebral and/or peripheral), n (%)b | 62 (42.5) | 5 (20.8) | 57 (46.7) | 0.02 |
| Coronary, n (%) | 40 (27.4) | 3 (12.5) | 37 (30.3) | NS |
| Cerebrovascular, n (%) | 24 (16.4) | 1 (4.2) | 23 (18.8) | NS |
| Peripheral vascular disease, n (%) | 25 (17.1) | 2 (8.3) | 23 (18.8) | NS |
| Renal failure, n (%) | 51 (34.9) | 4 (16.7) | 47 (38.5) | 0.04 |
| GFR 59–30ml/min, n (%) | 32 (21.9) | 3 (12.5) | 29 (23.8) | NS |
| GFR30ml/min, n (%) | 9 (6.2) | 0 | 9 (7.4) | NS |
| Renal replacement therapy, n (%) | 10 (6.8) | 1 (4.2) | 9 (7.4) | NS |
| Liver cirrhosis, n (%) | 5 (3.4) | 0 | 5 (4.2) | NS |
| Active alcohol abuse, n (%) | 7 (4.8) | 2 (8.3) | 4 (4.1) | NS |
| Dementia, n (%) | 24 (16.4) | 0 | 24 (19.7) | 0.01 |
DM: diabetes mellitus; GFR: glomerular filtration rate; AHT: arterial hypertension.
Comparative analysis between the two types of DM, NS: p≥0.05.
A given individual may have had more than one cardiovascular disorder.
alle patienter med type 1 DM blev behandlet med insulin, og det store flertal (91, 7%) fulgte et basal-bolusinsulinregime. Til gengæld modtog 83,3% insulinanaloger. Fig. 1-3 viser blodglukosesænkende behandlinger hos patienter med type 2 DM. En høj procentdel (78,7%) af dem blev behandlet med insulin med eller uden andre associerede glucosesænkende lægemidler. Seksogtyve patienter med type 2 DM (21,3%) blev behandlet med orale antidiabetika alene. Af disse 26 tilfælde modtog 25 sulfonylurinstoffer, og en blev behandlet med repaglinid. I 19 af de nævnte 25 tilfælde (76%) var det foreskrevne sulfonylurinstof glibenclamid. Syv af de 47 patienter med type 2 DM og nyresvigt (14, 9%) blev behandlet med sulfonylurinstoffer (glibenclamid i 5 tilfælde og nogle andre sulfonylurinstoffer hos to patienter). En af disse 7 patienter havde nyresvigt i fase IV (eGFR30ml/min).
Blodglukosesænkende behandling af patienter med type 2 diabetes mellitus.
type insulinregime anvendt til patienter med type 2 diabetes mellitus.
type insulinregime anvendt til patienter med type 2 diabetes mellitus.
anvendelse af insulinanaloger versus human insulin til patienter med type 2-diabetes mellitus.
i 73,2% af tilfældene svarede de præsenterende symptomer på hypoglykæmi til neuroglykopeni. En hypoglykæmi udløsende faktor blev citeret i 67 af de 149 analyserede tilfælde (45%). De mest almindelige faktorer var nedsat fødeindtagelse (64,2%) og intensivering af insulinbehandling (28,3%). Mindre almindelige udløsende faktorer var øget insulin secretagogue dosering (4,5%), starten af insulinbehandling (4,5%), fejl i patientens antidiabetiske behandling administration (3,3%), fysisk aktivitet (2,4%), og et misbrug af giftige stoffer (1,5%). I 9 af de 67 tilfælde var der mere end en udløsende faktor.
fireogfirs patienter (56.4%) krævede medicinsk transport for at nå skadestuen. Behandlingen af den hypoglykæmiske episode blev specificeret i 144 af de 149 tilfælde. I 42 tilfælde (29,2%) var behandlingen begrænset til orale kulhydrater. I de resterende 70,8% af tilfældene blev parenteral behandling administreret (intravenøs glucose og/eller glucagon).
den gennemsnitlige varighed af opholdet i nødrummet var 7,9 h (SD: 5,4). De fleste patienter (86,6%) blev udskrevet hjem fra skadestuen. Af de 20 patienter, der krævede indlæggelse, havde 95% type 2 DM. Af disse 42.1% blev behandlet med orale antidiabetika alene uden insulin, og størstedelen (87, 5%) modtog glibenclamid. Den gennemsnitlige varighed af hospitalsindlæggelse var 1,8 dage (SD: 1,2).
Diskussion
vores undersøgelse viser, at de fleste hypoglykæmiske episoder set i akutrummet i vores center forekom hos ældre type 2 DM-patienter med en høj forekomst af tilknyttede sygdomstilstande, såsom nyresvigt eller kognitiv svækkelse. Derudover modtog de hovedsageligt insulin eller sulfonylurinstoffer, især glibenclamid.
den individuelle risiko for hypoglykæmi er større hos patienter med type 1 DM.10 type 2 DM tegner sig imidlertid for 90% af alle tilfælde af diabetes; som et resultat forekommer de fleste hypoglykæmiske episoder på befolkningsniveau hos patienter med type 2 dm. Derudover er patienter med type 1 DM mere vant til hypoglykæmi og konsulterer derfor sandsynligvis mindre ofte af denne grund.
i vores undersøgelse havde over 60% af patienterne lidt DM i mere end 10 år, og gennemsnitsalderen for patienterne med type 2 DM var 75,4 år. Det prospektive forsøg med den britiske hypoglykæmi-studiegruppe viste, at hyppigheden af hypoglykæmi skulle øges hos patienter med type 2 DM behandlet med insulin i mere end 5 år og svarende til det hos patienter med for nylig diagnosticeret type 1 dm.11 andre undersøgelser har vist forekomsten af svær hypoglykæmi hos patienter med type 2 DM at stige med alderen og varigheden af DM.12 Det er rapporteret, at det modregulerende hormonelle respons på hypoglykæmi aktiveres ved lavere blodsukkerniveau hos personer over 65 år.13 derudover er type 2 DM kendetegnet ved et gradvist tab af pancreas-beta-cellefunktion. Dette tab af beta-cellefunktion er forbundet med en mangelfuld modregulerende respons på hypoglykæmi, især med hensyn til glukagonsekretionsresponset i pancreas-alfa-celler.14 Disse faktorer kan bidrage til en øget risiko for hypoglykæmi hos ældre patienter med mere avanceret DM.
i alt 34,9% af de globale patienter i vores undersøgelse og 38,5% af patienterne i type 2 DM-undergruppen havde nyresvigt. Forskellige undersøgelser har vist, at kronisk nyresygdom øger risikoen for alvorlig hypoglykæmi.15 nyrerne er involveret i glukosehomeostase, hvilket bidrager til neoglycogenese og reabsorberer filtreret glukose. Derudover udskilles mange hypoglykæmiske lægemidler og/eller deres metabolitter gennem nyrerne. Nyresvigt kan ændre disse mekanismer og derved favorisere hypoglykæmiske hændelser.16
demens blev diagnosticeret hos 19,7% af vores patienter med type 2 DM. Der er tegn på en sammenhæng mellem DM og demens.17 en række faktorer kan bidrage til en øget risiko for demens hos patienter med DM (vaskulære komplikationer, den direkte virkning af hyperglykæmi på centralnervesystemet, insulinresistens). Hypoglykæmi er en af de potentielle faktorer, der kan påvirke forholdet mellem DM og demens. Hypoglykæmiske episoder kan forårsage neuronal skade,18 hvilket kan være særlig relevant hos ældre patienter med begrænset neuronal plasticitet. Hypoglykæmi har også været forbundet med ændringer i endotelfunktion og koagulationsmekanismer, der kunne fremme hjerneiskæmi.19 prospektive kliniske undersøgelser har identificeret en epidemiologisk sammenhæng mellem svær hypoglykæmi og demens.20 forholdet mellem demens og hypoglykæmi kan imidlertid være tovejs, da patienter med dårligere kognitiv funktion er mere modtagelige for hypoglykæmi på grund af problemer med at genkende symptomerne på hypoglykæmi, identificere situationer, der er disponeret for hypoglykæmi, og ved at vedtage foranstaltninger til at rette op på problemet. Årsagsforholdet forbliver derfor kontroversielt.
alkohol reducerer neoglycogenese og favoriserer hypoglykæmi. Desuden har nogle undersøgelser vist, at alkohol forværrer ændringerne af kognitive funktioner induceret af hypoglykæmi.21 disse faktorer kan forklare, hvorfor alkoholmisbrug er en relativt almindelig associeret faktor hos patienter med type 1 DM, dvs.unge patienter med få tilknyttede sygdomstilstande.
Nogle undersøgelser har vist, at hypoglykæmi forbundet med lægemiddelbehandling for DM er en af de mest almindelige bivirkninger hos ældre patienter efter udskrivning på hospitalet.22 i vores undersøgelse var 12,7% af patienterne indlagt i måneden før akutbesøget.
i alt 78.7% af patienterne med type 2 DM blev behandlet med insulin. De resterende 21,3% blev behandlet med sulfonylurinstoffer eller meglitinider (glibenclamid i langt de fleste tilfælde). Inden for sulfonylurinstoffer er glibenclamid forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi. De kliniske vejledninger anbefaler derfor brugen af andre andengenerations sulfonylurinstoffer (glimepirid, glimepirid og glipisid),23 især hos patienter med nyresvigt.24 fem af de 20 patienter, der blev behandlet med glibenclamid i vores undersøgelse, havde nyresvigt. Denne situation er ikke usædvanlig i vores omgivelser. En nylig undersøgelse analyserede forekomsten af kronisk nyresygdom og de tilknyttede egenskaber hos patienter over 65 år med type 2 DM i Spanien. Undersøgelsen viste, at selv om brugen af sulfonylurinstoffer faldt, da nyrefunktionen blev forværret, havde 10, 5% af patienterne behandlet med sulfonylurinstoffer en GFR
45 ml/min, en situation, hvor sulfonylurinstofbrug ikke anbefales. Den samme undersøgelse viste, at 36, 4% af patienterne behandlet med glibenclamid havde nyresvigt på trods af den formelle kontraindikation af glibenclamidbrug i denne situation.25
hypoglykæmiske hændelser indebærer øgede omkostninger forbundet med DM.26 i denne henseende brugte 56,4% af patienterne medicinsk transport til at nå skadestuen, og den gennemsnitlige tid i skadestuen var 7,9 timer. til gengæld krævede 13,4% af patienterne hospitalsindlæggelse med en gennemsnitlig opholdstid på 1,8 dage. Patienterne med type 2 DM behandlet med orale antidiabetika alene repræsenterede 21,3% af den globale studiekohorte. For de patienter, der blev indlagt på hospitalet, repræsenterede de, der blev behandlet med orale antidiabetika alene, 42.1% af tilfældene, og af disse modtog det store flertal (87,5%) glibenclamid. Denne situation er sandsynligvis sekundær til de langtidsvirkende virkninger af nogle sulfonylurinstoffer og/eller deres aktive metabolitter.27
vores undersøgelse har en række begrænsninger. Træde i kræft, Dette var en retrospektiv undersøgelse med et begrænset antal tilfælde, udført på et enkelt center, og hvor den kliniske information blev samlet fra nødhjælpsrapporterne og den elektroniske sagshistorie. Ingen nylig HbA1c-måling var tilgængelig i alle tilfælde til analyse af glykæmisk kontrol. Desuden overvejede vi kun tilfælde af hypoglykæmi set på skadestuen, dvs.ikke alle episoder af hypoglykæmi forbundet med DM-behandling var repræsenteret, kun de mest alvorlige tilfælde. Desuden inkluderede vi kun tilfælde med en dokumenteret kapillær-eller plasmaglucosekoncentration af mg/dl. Dette betyder, at nogle udelukkede tilfælde også kan have været hypoglykæmiske episoder, hvor blodglukose ikke blev registreret, eller hvor behandlingen blev startet i nærvær af konsistente symptomer på trods af manglende forudgående bekræftelse af lav blodglukose. Under alle omstændigheder er vores resultater i overensstemmelse med resultaterne fra potentielle multicenterundersøgelser i andre lande, der har vurderet egenskaberne hos patienter, der ses i akutafdelinger på grund af hypoglykæmi.28 en undersøgelse udført i USA har valideret et værktøj, der klassificerer risikoen for at lide hypoglykæmi, der kræver et akutbesøg eller hospitalsindlæggelse hos patienter med type 2 DM (lav, mellemliggende eller høj risiko).29 dette værktøj bruger 6 kliniske variabler inklusive alder, brugen af insulin og/eller sulfonylurinstoffer og graden af nyrefunktion, som alle var relevante variabler i vores undersøgelse.som konklusion forekom de fleste af de hypoglykæmiske episoder, der blev set i akutrummet i vores center, hos ældre patienter med type 2 DM og en høj forekomst af andre comorbiditeter, især nyresvigt og kognitiv svækkelse, og som blev behandlet med insulin og/eller sulfonylurinstoffer (især glibenclamid). Individualiseringen af DM-behandling bør tage hensyn til risikofaktorer for hypoglykæmi, såsom patientens alder, nyrefunktion og kognitiv præstation. Hvis sulfonylurinstofbehandling er indiceret, bør glibenclamid undgås. I de senere år er nye glukosesænkende lægemidler (DPP-IV-hæmmere, GLP-1-receptoragonister, SGLT2-hæmmere) og nye insulinanaloger (degludec, glargin U300) blevet tilgængelige med fordele i forhold til andre terapeutiske muligheder i forhold til hypoglykæmi risiko.30-32 begrænsningerne for disse nye lægemidler er deres større omkostninger og det faktum, at de er blevet introduceret relativt for nylig. Ikke desto mindre bør de betragtes som et behandlingsalternativ, når det er et vigtigt spørgsmål at undgå hypoglykæmi.
interessekonflikter
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.
