abstrakt
baggrund: Cyclinafhængig kinase 7 (CDK7) er blevet brugt til at anerkendt som et af potentielle terapeutiske mål i MYC-drevne kræftformer. Tidligere syntetiserede vi selektiv irreversibel CDK7-hæmmer, og vi demonstrerede en signifikant inhibering af proliferationen af TNBC-og HCC-celler ved nedregulering af c-Myc og MCL-1. Vi rapporterer yderligere YPN – 005 af de prækliniske data med biologisk karakterisering.
metoder: antiproliferativ aktivitet af YPN-005 blev målt i faste tumorcellelinjer med Myc-amplifikation og i hæmatologiske kræftceller med MCL-1overekspression. For at undersøge virkningsmekanismen for YPN-005 blev ekspressionsniveauerne af phospho-RNA-polymerase II, phospho-CDK2 og-CDK4 analyseret ved vestlige Blot-analyser. CDK7-belægning blev bestemt ved anvendelse af en biotinyleret lille molekylesonde efter inkubering af TNBC, HCC, AML-celler og hPBMC med YPN-005. Den terapeutiske virkning af YPN005 blev evalueret i TNBC og HCC-musemodel.
resultater: YPN – 005 behandling induceret apoptose og cellecyklusstop. Selektivitet af YPN – 005 på CDK7 blev bekræftet i 468 kinasepanelanalysen. YPN – 005 hæmmede signifikant proliferationen af TNBC, er+ brystkræft, HCC, ovariecancer, småcellet lungekræft (SCLC), bugspytkirtel, prostata og forskellige typer blodkræftceller og IC50 ‘ er blev bestemt i 1-20 nM interval. Inhibering af celleproliferation blev ledsaget af nedregulering af RNA PolII-phosphorylering, C-Myc og MCL-1-ekspression. Udvaskning assay af vestlige Blot viste, at YPN-005 irreversibelt blokeret RNA PolII phosphorylering. Derudover NEDREGULEREDE YPN-005 det adaptive immunkontrolpunkt PD-L1 ved udtømning af c-Myc i TNBC ‘ er. CDK7-belægning over 90% blev observeret i TNBC -, HCC-og AML-celler med 100 nm YPN-005. In vivo-modeller af TNBC og HCC viste, at daglig oral administration af YPN-005 i 21 dage (en gang og 10~20 mg/kg) effektivt hæmmede væksten af tumor. Alle musene overlevede, og der var ingen signifikante ændringer i deres hæmatologiske profiler.
konklusion: vores resultater tyder på, at YPN-005 er en oralt tilgængelig, potent og selektiv CDK7-hæmmer, som kan bruges til behandling af Myc og MCL-1, der overudtrykker kræftpatienter. Disse data understøtter begrundelsen for at fremme YPN-005 mod ind-aktiverende undersøgelser.
Citationsformat: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang bejle Lee, Ji Eun Min, Jinhjan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kang-Ok Lee. YPN-005, en oral CDK7-hæmmer, viser en signifikant antitumoraktivitet i Myc-forstærkede faste tumorer og MCL-1 overudtrykt blodkræft . I: forløbet af det årlige møde i American Association for Cancer Research 2020; 2020 27-28 April og 22-24 Juni. Philadelphia (PA): AACR; kræft Res 2020;80(16 Suppl):abstrakt nr 4849.
