patienten er i øjeblikket forbedret betydeligt siden hendes første præsentation. Hendes vision er forbedret, så hun kan se nuancer af lys og former, og hun har ikke haft yderligere trombotiske episoder på klinisk præsentation og billeddannelse. Hun er nu i stand til at ambulere, hvilket hun ikke var i stand til at gøre ved præsentationen. Hendes LDH er normaliseret til 177 U/L, hæmoglobin forbliver ved 13,5 g/dL, og blodplader er 514.000/liter. Endelig er hendes kreatinin nu forbedret meget fra 7,0 mg/dL ved præsentation til 1,6 mg/dL, og patienten er med succes taget af hæmodialyse. Det skal især bemærkes, at forbedring af patientens symptomer, synsstyrke og funktionelle status samt LDH og kreatinin er forekommet efter initiering af antikoagulationsbehandling.

2. Diskussion

APS er en systemisk autoimmun lidelse, der er kendetegnet ved arteriel og/eller venøs trombose og tilbagevendende fostertab og kan være forbundet med trombocytopeni . Det blev først anerkendt hos patienter med systemisk lupus erythematøs (SLE) og senere fundet i forbindelse med andre autoimmune lidelser. Denne tilstand er også blevet anerkendt som et syndrom, der kan udvikle sig uafhængigt af enhver underliggende sygdom, kendt som primær APS . CAPS, en dødelig variant af APS, med en prævalens på 1% af APS-populationen, blev først beskrevet i 1992 og defineret som trombose af mindst tre forskellige organsystemer over en meget kort periode med histopatologisk bevis for flere små kar-okklusioner og høje titere af antiphospholipidantistoffer (aPL) .

i betragtning af sjældenheden af CAPS har vores evne til at analysere og studere det på en systematisk måde været udfordrende. Derfor blev der oprettet et register i 2000 af Det Europæiske Forum, der udarbejdede alle offentliggjorte sagsrapporter og nydiagnosticerede tilfælde fra hele verden. Dette register kan frit konsulteres på http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM. I øjeblikket dokumenterer CAPS-registreringsdatabasen hele kliniske data fra 280 patienter, hvis kliniske, laboratorie-og ledelsesdata er registreret. En analyse blev udført derefter fra dette register over patienter med CAPS, der beskriver de kliniske og laboratoriefunktioner, udfældende faktorer, terapier og resultater . I denne CAP-undersøgelsesanalyse blev køn almindeligvis fundet at være kvinder (72%) med en gennemsnitlig alder på år og med et flertal, der lider af primær APS (40%) i modsætning til SLE, lupuslignende sygdom og andre autoimmune sygdomme. Interessant blev det også fundet, at CAPS var den første manifestation af APS hos 46% af de 280 patienter. Udløsende faktorer, der fører til udvikling af CAPS, blev almindeligvis bemærket at være infektioner, kirurgi, tilbagetrækning af antikoagulation, medicin, obstetriske komplikationer, neoplasi og lupusflare . (Se Tabel 1.)

den kliniske manifestation af CAPS afhænger af organinddragelse påvirket af trombose. De vigtigste organer, der var involveret i den katastrofale episode, var nyre (71%), fulgt tæt af lunge (64%), hjerne (62%), hjerte (51%) og hud (50%) . (Se Tabel 1.) Vores patient præsenterede nyresvigt, cerebrovaskulær ulykke, NSTEMI og svær hypertension i overensstemmelse med tidligere analyse af kliniske manifestationer og organinddragelse hos patienter med CAPS. Interessant nok blev vores patients hypertension oprindeligt oparbejdet som en mulig etiologisk kilde til vores patients alvorlige sygdomsmanifestation. Det er imidlertid blevet rapporteret og også implementeret i de foreløbige kriterier for klassificering af CAPS, at hypertension har tendens til at forekomme i forbindelse med nyreinddragelse . Siden 1998 blev det i undersøgelsen af 50 patienter med CAP bemærket, at niogtredive (78%) af patienterne havde nyreinddragelse, der ofte var ledsaget af hypertension, der ofte var ondartet . Desuden blev der påvist nyretrombotiske hændelser hos de fleste patienter med nyrebiopsi, der viste okklusiv sygdom i små kar og trombotisk mikroangiopati . Vores patients nyrebiopsi viste også trombotisk mikroangiopati et patologisk kendetegn ved CAPS.

laboratoriefund hos CAPS-patienter kan omfatte trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, som ofte ledsages af schistocytter og disseminerede intravaskulære koaguleringer (DIC) . De autoantistoffer, der er af interesse for at diagnosticere APS, er anti-B2-glycoprotein i påvist ved IMMUNOSORBANTASSAY (ELISA), anticardiolipin (aCL) eller lupus antikoagulant (LA) assay . De nylige 2006 reviderede klassificeringskriterier for APS opdaterede tidsrammen for tilstedeværelsen af forhøjede titere af antiphospholipidantistoffer fra >6 uger til dens persistens for >12 uger . Vores patient demonstrerede tilstedeværelsen af LA-antistoffer ved indlæggelse og syv uger efter indlæggelse på trods af at have gennemgået dialyse og plasmaferese med forbigående tab af antistof. Gennemgangen af litteraturen afslørede ikke, hvor lang tid det kan tage at udvikle tilbagevendende positive antistoftest efter plasmaferese. I betragtning af at vores patient har mistet antistoffet (LA delta 6,2–6,6 sekunder) forbigående efter plasmaferese, vil vi gerne tilføje til litteraturverdenen, at det kan tage 7 uger at bemærke en gentagelse i den forhøjede titer af LA. Det kan også være værd at undersøge denne tidslinje yderligere, da gentagelse af antistoftest før 12 uger kan være tilstrækkelig.

laboratorieundersøgelser er blevet vigtige diagnostiske kriterier for påvisning af APS. LA-aktivitet påvises ved koagulationsanalyser, der overholder retningslinjer fra International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH), opdateret i 2009 af Pengo et al. som inkluderer (a) forlænget phospholipidafhængig koagulationstid fundet ved en screeningstest (aktiveret partiel thromboplastintid og fortyndet Russells viper venom tid), (b) manglende korrektion af forlænget koagulationstid under blandingsundersøgelser, (c) korrektion af forlænget koagulationstid fundet ved screeningstest ved tilsætning af overskydende phospholipider og endelig (d) udelukkelse af andre koagulopatier . Screeningstestkriterierne cutoff i de opdaterede ISTH-retningslinjer inkluderer cutoff-værdi over 99. percentil af distributionen .

Lupus antikoagulant blev testet i Vores institution ved hjælp af staclot LA 20 reagenssystem, designet til kvalitativ påvisning af LA i plasma ved anvendelse af sekskantet fase phosphatidylethanolamin (HPE). STACLOT-analyse bruger en phospholipidfattig thromboplastin designet til at være LA-følsom. LA-testproceduren er baseret på følgende princip: testplasmaet, der mistænkes for at indeholde LA, får først lov til at inkubere ved 37 liter C med HPE og uden det. Dernæst udføres APTT på begge rør ved hjælp af et LA-følsomt reagens; hvis LA er til stede i testplasmaet, ville det blive neutraliseret af HPE, og dette ville resultere i en forkortelse af koagulationstiden sammenlignet med røret uden HPE. Ved at sammenligne forskellen mellem de to koagulationstider kan tilstedeværelsen af LA-antistoffer i testplasmaet identificeres. Denne test er i stand til at skelne disse LA-antistoffer fra antifaktorantistoffer, faktormangler og heparin, da alle fire tilstande kan forårsage en forlængelse af APTT-testen.

en afskæring af delta-kr 8 sekunder er blevet bestemt som et positivt resultat. Cutoff for assay er 20G / M PL som er standarden. Det rapporteres, at både aktiverede partielle tromboplastintidsbaserede assays og fortyndede Russsells Viper venom-tidsassay er passende for LA, og en positiv test er tilstrækkelig LA positivitet .

differentiel diagnose for CAPs er udfordrende som sepsis, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) deler alle lignende træk . Forskellene mellem disse enheder kan dog oparbejdes for korrekt at udelukke dem som en diagnose. Patienter med sepsis og CAPS deler symptomerne på systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) og er, at infektion er en mest almindelig udløsende faktor for CAPS, de kan eksistere sammen. TTP deler lignende træk ved trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, schistocytter, nyresvigt og neurologiske træk, men de har ikke tendens til at have positive antiphospholipidantistoffer . Vores patients differentielle diagnose ved optagelse omfattede TTP; det blev dog bemærket, at hendes adamts13-aktivitet var >5% og var således ikke i overensstemmelse med TTP og LA positiv. Diagnosen af CAPS fra andre mikroangiopatiske syndromer kan være meget udfordrende på grund af den akutte begyndelse af trombose, der fører til multipel organsvigt; derfor er tidlig diagnose og styring afgørende for patientens overlevelse.

behandlingsretningslinjer for CAPS inkluderer en kombination af antikoagulantia (AC), kortikosteroider (CS), intravenøse immunoglobuliner (IVIG), plasmaudveksling (PE) og cyclophosphamid . Imidlertid er der opstået nye terapeutiske modaliteter til behandling af hætter, især i tilfælde af ildfaste hætter. Disse behandlingsformer omfatter ritusab, defibrotid og eculisumab . Et kimært monoklonalt antistof mod CD20-overfladeantigen på B-celler er godkendt til behandling af CD20+ B-celle non-Hodgkin lymfom og til reumatoid artrit. Behandling af patienter med svær, refraktær SLE. Berman et al. 20 patienter behandlet med caps, hvor 75% af disse patienter kom sig efter CAPS, og 20% døde under den katastrofale begivenhed. I betragtning af resultaterne fra denne gennemgang blev det bemærket, at ritacab kunne spille en rolle i behandlingen af aPL-positive patienter og patienter med ildfaste CAPS, men dets effektivitet kunne ikke isoleres til ritacab alene, da patienter fik kombineret behandling med AC, CS, PE og/eller IVIG. Desuden var patientprøvestørrelsen for lille til at drage velbegrundede konklusioner . Defibrotid, en anden behandlingsmulighed, er en blanding af enkeltstrenget og dobbeltstrenget phosphodiesteroligonukleotid afledt af porcin mucosa DNA, og dets virkningsmekanisme er at mindske dannelsen af blodpropper ved opregulering af prostacyclin og prostaglandin E2, reduktion af leukotrien B4, hæmning af monocyt-superokteaniongenerering, ekspression af thrombomodulin på vaskulære endotelceller og ændring af blodpladeaktivitet . Ifølge Espinosa et al. defibrotid blev rapporteret ved brug af to patienter med CAPS. Den første patient, der oprindeligt præsenterede trombocytopeni, proteinuri og blødt vævsnekrose af hans cifre, havde et godt resultat, men den anden, der oprindeligt præsenterede nyresvigt kompliceret af intestinal og kutan trombose, havde et uheldigt resultat, der førte til døden. I CAPS-registerundersøgelsen af 280 patienter blev det bemærket, at bedring var hyppigere hos dem, der blev behandlet med antikoagulantia, men i betragtning af at de fleste patienter fik kombinationsbehandling, blev den højeste restitutionsrate opnået ved kombination af AC, CS ud over PE og/eller IVIG. Cyclophosphamid i denne undersøgelse viste ikke stor fordel, men det skyldes sandsynligvis dets anvendelse i de mest alvorlige tilfælde af CAPS . Vi har besluttet at give afkald på brugen af cyclophosphamid i betragtning af sværhedsgraden af vores patients akutte nyresvigt og bekymring for nyretoksicitet af terapien.

selvom vi har forsøgt at udnytte antikoagulation hos vores patient, har vi bemærket en signifikant forlænget PTT med brug af subkutan ufraktioneret heparin. Etiologi af et sådant svar er uklart, og gennemgang af litteraturen afslørede ikke lignende tilfælde. Gentag LA-test på det tidspunkt afslørede tilbagevenden af positivt antistof med delta på 10 sekunder. Patienten forblev på prednison på det tidspunkt, hvilket muligvis bidrog til et fald i antistoftiteren på trods af dets gentagelse.

i betragtning af vores patients manglende respons på standardterapi og manglende evne til at antikoagulere, vores gennemgang af litteraturen afslørede fire publikationer i den vellykkede håndtering af CAPS med brug af eculisumab . FDA er i øjeblikket godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af paroksysmal natlig hæmoglobinuri og er også for nylig blevet FDA godkendt til behandling af atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom . Vi vil gerne opdatere litteraturdatabasen for en anden sagsrapport om CAPS behandlet med eculisumab.

flere mekanismer er blevet foreslået til patogenesen af katastrofale APS, såsom molekylær efterligning, infektioner, aktivering af endotelmikrovaskulatur og små kar-okklusioner, der resulterer i SIR ‘ er og frigivelse af inflammatoriske cytokiner, produkter af komplement (C3, C5), der i kombination med aPL-antistoffer har ført til trombose, der er karakteristisk for CAPS . Selvom de underliggende mekanismer i patogenesen af CAPS fortsætter med at opklare, har mange teorier foreslået, at ukontrolleret aktivering af komplementsystemet er en vigtig faktor, hvormed aPL-antistoffer inducerer vævsskade . I musemodeller blev APS induceret ved passiv overførsel af aPL-IgG-antistoffer, og det blev fundet, at komplementblokade ved C3 ved anvendelse af Crry-ig, en eksogen hæmmer af C3, forhindrede fostertab, væksthæmning og vævsskade i disse musemodeller . Desuden blev det i en anden undersøgelse af musemodeller vist, at C5A-C5aR-interaktion var en kritisk effektor af aPL-antistofinduceret vævsskade, og at c5ar-mangel, C5aR-antagonist og anti-C5 monoklonale antistoffer hæmmede mediatorer og effektorer af vævsskade og forhindrede de skadelige virkninger af aPL-antistoffer . En anden undersøgelse viste også, at C6-mangelfulde mus havde markant reduceret blodplade-leukocytaggregater og trombotisk okklusion. Dyr, der igen blev behandlet med anti-C5-antistof, forhindrede den protrombotiske aktivitet af aPL-antistoffer, der understøtter det faktum, at terminal komplement er en nøglepatogen implikator i mekanismen for aPL-antistofmedieret trombose, hvilket i sidste ende antyder, at anti-C5-antistoffer kunne være nyttige til behandling af patienter med CAPS .da flere undersøgelser har vist, at komplementaktivering spiller en nøglerolle i patogenesen af aPL-antistofmedieret trombose, er brugen af en terminal komplementinhibitor blevet rapporteret som en ny terapi i få tilfælde rapporter om antiphospholipidsyndrom hidtil i litteraturen . Den første casestudie, der rapporterede brugen af eculisumab til behandling af CAPS rapporteret af Lone et al. var af en patient, hvis primære hætter havde ført til infarkt af hans lever, milt, hjerte og nyrer. Da patientens nyrefunktion aldrig kom sig, blev han henvist til nyretransplantation og fik eculisumab som profylakse for at forhindre trombotisk mikroangiopati i CAPS . Efter dette, en undersøgelse rapporteret af Shapira et al. i > 3 år hos en ung mand med CAPS, der havde været resistent over for andre standardinterventioner. I betragtning af disse resultater og det gavnlige resultat af brugen af ECULISUMAB blev der rapporteret en case-serie af tre patienter, der fik eculisumab efter nyretransplantation med påvist forbedring af trombotisk mikroangiopati på grund af APS . Interessant, en opfølgningsserie af Lone et al. i litteraturen er det for nylig blevet bemærket, hvem der rapporterede den første case-rapport om anvendelse af caps før nyretransplantation. Denne sagsserie bestod af tre patienter med APS, to, der også havde en historie med CAPS, der blev behandlet med systemisk antikoagulation sammen med eculisumab. Før og efter nyretransplantation med en gennemsnitlig opfølgning fra 4 måneder til 4 år hidtil viste et vellykket resultat af fungerende nyreallotransplantater. Disse offentliggjorte sagsrapporter forstærker igen det faktum, at eculisumab er et lovende middel til forebyggelse af CAPS.

3. Konklusion

vigtigheden af at undersøge komplementinhibitorer til behandling af patienter med CAPS fortjener bestemt klinisk opmærksomhed. Vi vil gerne rapportere et andet tilfælde af vellykket håndtering af CAPS med brug af eculisumab, der hidtil viser et lovende opsving i en kendt dødelig sygdom. Eculisumab blev brugt i vores patient under det første forløb af hendes sygdom uden heparin. Desuden er det vigtigt også at erkende, at heparin har hæmmende mekanisme mod komplementaktivering baseret på musemodeller . Vores patients vellykkede kursus under hendes første præsentation kunne tilskrives eculisumabs gavnlige rolle og dets aktivitet mod komplementaktivering. Dette skete uden meget yderligere fordel af heparin på grund af indledende bivirkning på lægemidlet. Med vores patients fortsatte succes til bedring er det vigtigt at understrege rollen som komplementinhibitorer som direkte målrettet terapi i CAPS. Denne sagsrapport understreger igen vigtigheden af komplementinhibitorer som f.eks.

interessekonflikt

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt vedrørende offentliggørelsen af dette papir.