Oscans team identificerede oprindeligt celastrols virkninger for flere år siden gennem en skærm på mere end 1.000 forbindelser. Virksomheden tester nu celastrol i fase 1 kliniske forsøg.
den nye undersøgelse viser, at celastrol virker gennem en proinflammatorisk signalvej ved at øge mængder af en receptor kaldet IL1R1. Denne receptor, der modtager signaler fra cytokin interleukin 1, er i det væsentlige gatekeeper for celastrols metaboliske handlinger, fandt undersøgelsen.
“Hvis du slår IL1R1 ud, er celastrols leptin-sensibiliserende og anti-fedme effekt helt væk,” siger undersøgelsens seniorforsker.
mus, der mangler IL1R1, mistede også celastrols andre metaboliske fordele, som omfatter begrænsning af insulinresistens / type 2 diabetes.
betændelse er god?
videnskabeligt synes fundet noget overraskende, men det er i tråd med Oscans tidligere opdagelser. Papirer offentliggjort i Nature Medicine (2011) og Cell (2017) viser, at forholdet mellem betændelse og fedme synes at være mere komplekst end tidligere værdsat. Inflammatoriske stimuli-cytokiner eller aktivering af inflammatoriske signalveje-var blevet antaget at hjælpe med at drive udviklingen af fedme og type 2 diabetes. Men Oscan og hans kolleger viste, at inflammatorisk signalering faktisk er gavnlig og nødvendig for at holde glukosehomeostase i kontrol. Faktisk er leptin i sig selv et proinflammatorisk cytokin.
“grundlæggende tror jeg, at inflammatoriske signalkaskader fejlagtigt er blevet betragtet som syndebuk for fedme og diabetesforskning,” siger Oscan. “Tværtimod har vores arbejde vist, at det sandsynligvis er dysfunktionen af proinflammatoriske signalveje, der bidrager til udviklingen af fedme og type 2-diabetes. Problemet er, at kroppen bliver resistent over for cytokinsignalering, snarere end at cytokinhandling er problemet.”
under alle omstændigheder mener forskerne, at det kan være muligt at gøre brug af cytokinsignalering via ILR1 for at ændre vores stofskifte og hjælpe os med at tabe sig.
finde IL1R1
ILR1 blev identificeret ved en trinvis tilgang. Forskerne undersøgte først, hvordan celastrol ændrer genekspression i hypothalamus, den del af hjernen, hvor leptin gør sin signalering. De skabte tre grupper: magre mus, mus, der blev overvægtige ved overfeeding og mus, der var overvægtige, fordi de manglede fungerende leptinreceptorer.ved at analysere RNA i hypothalamus fra alle tre grupper, homed og kolleger ind på en gruppe af gener, hvis op – eller nedregulering kunne plausibelt redegøre for celastrols virkninger. I sidste ende blev deres søgning indsnævret til gener, der blev ændret specifikt i de overfødte overvægtige mus, som stadig havde leptinreceptorer. IL1R1 steg til toppen af listen.
IL1R1-fundet tilbyder nye potentielle muligheder for fedmebehandling. Celastrol producerer opmuntrende vægttabsresultater hidtil i de tidlige forsøg, men skulle det i sidste ende mislykkes, kan der nu være andre veje at udforske.
” Vi vil nu undersøge, hvad der opregulerer IL1R1,” siger Oscan. “Det kan føre til udvikling af nye molekyler til behandling af fedme og tilknyttede sygdomme. Dette er et nyt kapitel til forståelse af reguleringen af sult.”Ph. d., ph. d. og ph. d. fra afdelingen for Endokrinologi og F. M. Kirby Neurobiology Center på Boston Children’ s Hospital var medforfattere af papiret. Undersøgelsen blev finansieret af Institut for medicin på Boston Children ‘ s Hospital, National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Vi er en videnskabelig grundlægger, aktionær og medlem af bestyrelsen for
