Dvacet pět zpráv o případech a v případě série byly vybrány jako relevantní k tématu a obsahující údaje o klinické příznaky a symptomy v pozdním nástupem cblC případech. Údaje o všech parametrech zájmu, pokud nejsou důsledně uvedeny ve zprávách, a jsou tedy vykazovány pro různý počet případů podle dostupnosti údajů.

zprávy se týkaly 58 případů, 30 žen a 22 mužů . Byly hlášeny tři klinicky asymptomatické jedince, ale s typickým biochemickým profilem onemocnění -. Jedna klinicky asymptomatická žena byla identifikována vyšetřeními po pozorování nízkého volného karnitinu při screeningu novorozence jejího dítěte . Jedna žena a jeden muž asymptomatická pacientka byli diagnostikováni rodinným screeningem po diagnostickém vyšetření u jejich symptomatických sourozenců ,.

distribuce mužů (n = 21) k ženám (n = 28) U 49 symptomatických pacientů byla nerovnoměrná (poměr 0, 75).

Tabulka 1 shrnuje informace o pohlaví, věku a klinických příznacích při prezentaci, léčbě a výsledku ve zveřejněných případech (nezahrnuje tři nové případy uvedené v této zprávě). Popisy klinických příznaků a symptomů byly získány ze zpráv o 55 symptomatických pacientech . Celkově byl nejčastějším příznakem kognitivní pokles/porucha, následovaný neurologickými příznaky, jako jsou postižení myelinu míchy, ataxie a záchvaty. Často byly spojeny hemolytický uremický syndrom (HUS) a plicní arteriální hypertenze (PAH). Makrocytóza nebo makrocytická anémie byly přítomny v méně než 20% případů. Vzácně byly pozorovány glomerulopatie a tromboembolické příhody.

informace o věku na počátku onemocnění byly dostupné u 39 symptomatických pacientů (průměr 15 let; medián 12 let, rozmezí 1.3-44 let). Četnost příznaků se v průběhu života výrazně liší. Věkové specifické vzorce onemocnění jsou znázorněny na obrázku 3. HUS (medián věku na počátku 6; průměr 7,8, rozmezí 1,25-20 let) a PAH (medián věku na začátku 3; průměr 4, rozmezí 1,25-14 let) byly nejčastějšími příznaky u velmi malých dětí. U starších dětí/dospívajících psychiatrické příznaky (medián věku při nástupu 14; průměr 21.6, rozsah 10-42 let), ataxie/dysartrie (medián věku při nástupu 16; průměr 20.8, rozsah 4-44 let) a kognitivních funkcí (medián věku při počátku 17; průměr 19, rozsah 4-34 let) byly nejčastější; zatímco u dospělých, kromě kognitivních funkcí a ataxie/dysartrie, tromboembolické příhody (medián věku při nástupu 29; průměr 28.5, rozsah 16-44 let), neuropatie/myelopatie (medián věku při nástupu 23; průměr 27.3, rozsah 12-44 let) a non-HUS onemocnění ledvin (glomerulopathies) (medián věku při nástupu 39; průměr 34.4, rozsahu 16-42 let) byly dominantní vlastnosti.

Výsledek nemoci se pohybovala od smrti v osm pacientů (v pěti z nich, diagnóza může být stanovena pouze po smrtelně) na úplné uzdravení v sedmi léčených pacientů. V hodnoceném vzorku došlo k neurologickému a kognitivnímu zlepšení u jedenácti pacientů; funkce ledvin se stabilizovaly u dvou pacientů. Klinické příznaky byly považovány za obecně reagující na léčbu v kohortách hlášených Fischer et al. a Rosenblatt et al. .

nálezy magnetické rezonance (MRI) byly hlášeny podrobněji u sedmnácti pacientů. Normální zobrazování mozku bylo přítomno u dvou symptomatických pacientů. Ztráta objemu mozku byla pozorována u osmi pacientů. Léze bílé hmoty mozku byly přítomny u sedmi pacientů a periventrikulární (téměř) konfluentní hyperintenzity bílé hmoty v obrazech T2 se zdály být odlišným vzorem. Patologie myelinu míchy byla hlášena ve čtyřech případech, označena jako spinální infarkt v jednom a popsána jako signály vysoké intenzity v obrazech vážených T2 u tří pacientů.

doba mezi prvními příznaky a diagnózou byla uvedena ve zprávách o osmnácti případech a pohybovala se od tří měsíců do více než 20 let(údaje nejsou uvedeny).

při stanovení diagnózy byla průměrná tHcy 138 µmol / L (n = 31; rozmezí 28-309 µmol / L; referenční rozmezí 5-15) a snížení u všech léčených pacientů na průměr 35 µmol / L (n = 15; rozmezí 8-169 µmol / L). Tím Setkal, byla zpočátku nízká, s 11,5 µmol/L (n = 17; rozsah 4-34 µmol/L; referenční rozpětí 20-45) a zvýšil na 33 µmol/L (n = 11; 12,7-62 µmol/L). Znamená MMA v moči u onemocnění nástup byl roku 1950 µmol/mmol kreatininu (n = 13; rozsah 118-5558 µmol/mmol kreatininu; referenční rozpětí < 10) a snížil na 98 µmol/mmol kreatininu během follow-up (n = 7; rozmezí 5.8-250 µmol/mmol kreatininu).

informace o genotypu byly k dispozici pro 42 jedinců, včetně tří nových případů uvedených v tomto článku. C.271dupA (21%), c.394C > T (21%) a c.609G > (11%) byly nejčastěji mutované alely v této kohortě pozdní nástup pacientů. Homozygotnosti pro c.394C > T mutace –genotyp, který byl popsán dříve, než být spojena s pozdním nástupem cblC vadu – byl přítomen v sedm osob, a tak představuje nejčastější genotyp v této populaci. Homozygotnost pro c.271dupA mutace, která je spojena s defektem cblC s časným nástupem, byla přítomna pouze u jednoho pacienta s pozdním nástupem .

Ilustrační nenahlášených případů

Případ 1: Psychiatrické příznaky v období dospívání a HUS v dospělosti

23-rok-starý portugalský muž z non-příbuzenské svazky rodina přišla k lékařské péči, ve věku 23 let. Historie ukázala, že sestra pacienta zemřela ve věku 18 měsíců z neznámého stavu. Pacient měl ve škole problémy kvůli nedostatku pozornosti a agresivnímu chování a opustil školu ve čtrnácti letech. Depresivní epizoda a nadměrná konzumace drog se objevily ve věku dvaceti let. Ve dvaadvaceti letech byl přijat na psychiatrické oddělení kvůli „podivnému“ chování, úzkosti a známkám depersonalizační poruchy.

Na přijetí, pacient hlásil jeden-měsíční historie progresivní slabost a dušnost při chůzi, bolest v horní části břicha, snížená chuť k jídlu a nezamýšlené ztrátě hmotnosti 14 kg za dva měsíce. Byla přítomna arteriální hypertenze (krevní tlak 200/110 mmHg) a oftalmoskopie ukázala retinopatii stupně III s krvácením kompatibilním s chronickou hypertenzí. Pacient neměl žádné zhoršení zrakové ostrosti nebo nystagmu.

laboratorní údaje o přijetí odhalily makrocytární anémii (hemoglobin 73 g / L, průměrný korpuskulární objem 99.5 fl), vysoká hladina retikulocytů (50,4%o, referenční rozmezí 5-15), hojné fragmentocyty a nízká hladina krevních destiček (88’000/mm3). Močovina (21.7 mmol/L, referenční rozpětí 2,8-7.1) a kreatininu (523 µmol/L, referenční rozpětí 62-106), byly významně zvýšené a bílkovin (56 g/L referenční rozmezí 61-79), byla nízká v přítomnosti proteinurie a hemoglobinurií. Ultrazvuk ledvin a močových cest byl všední. Echokardiografie ukázala výraznou soustřednou hypertrofii levé komory se středně rozšířenou levou síní. Celková hodnota tHcy > 250 µmol / L (referenční rozsah 5-15) byla zjevně bez povšimnutí.

v rámci diagnózy maligní hypertenze se sekundárním selháním ledvin a / nebo HUS byla zahájena antihypertenzní léčba. Dvacet čtyři hodin po přijetí ukázal elektrokardiogram obrácené T vlny za přítomnosti zvýšených hladin troponinu a pacient byl převeden na jednotku intenzivní péče. Krevní tlak bylo obtížné stabilizovat i při následném a kombinovaném použití šesti antihypertenziv. V této době měl pacient dva záchvaty grand mal.

konečné stadium renálního selhání se vyvinulo během 15 dnů a byla zahájena renální substituční léčba. Po šesti týdnech v nemocnici, pacient byl propuštěn s diagnózou maligní hypertenze sekundární mikroangiopatie, renální insuficience, retinopatie a kardiomyopatie.

o Patnáct měsíců později, zatímco klinicky stabilní na renální substituční terapie, tHcy byla měřena jako součást rutinního vyšetření a koncentrace byla opět vysoce zvýšené s 353 µmol/L. Setkal (16 µmol/L) byla nízká a MMA nebyla posuzována. Defekt cblC byl prokázán u kultivovaných fibroblastů tvorbou Met a serinu, absorpcí kobalaminu a syntézou koenzymu A inkorporací propionátu . Molekulárně-genetická analýza odhalila homozygotnosti pro c.565C > (str.R189S) missense mutace v exonu 4. Tato mutace byla dříve popsána v krmných heterozygotnosti ve dvou španělské pozdní nástup pacientů , jeden pozdní nástup pacienta nespecifikovaného původu a dva portugalské počátku-nástup pacientů .

Zpočátku, tHcy úrovně kolem 37-66 µmol/L byl dosažen s denní IV OH-Cbl injekce a perorální betain (16 g/d), karnitin (1 g/d) a kyseliny listové (5 mg/d). V průběhu příštích pěti let, medián hladiny tHcy byla 70 µmol/L (range24 až 149 µmol/L), medián krevní MMA bylo 18 µmol/L (ref <0.28) a medián Potkal, byl 28 µmol/L, za někdy i méně než optimální soulad. Mezitím pacient podstoupil transplantaci ledvin a během následujících pěti let byla funkce ledvin stabilní. Srdeční morfologie se normalizovala, ale antihypertenzní léčba kombinací tří léků zůstala nutná. Zajímavé je, že psychosociální adaptace a fungování se výrazně zlepšily. Pacient byl schopen udržet Trvalý vztah a rodinný život, udržovat sociální kontakty a pokračovat v úspěšné profesní kariéře.

Případ 2: Neuropatie, subakutní a kombinovaná degenerace míchy, kognitivní poruchy, deprese a tromboembolie

dříve zdravé, dvacet-šest rok staré Rakouské muž prezentovány s klinickými příznaky symetrické motorické neuropatie. Rodinná anamnéza byla bezproblémová a bez důkazů o příbuznosti. Stav byl progresivní a byla stanovena diagnóza imunitně zprostředkované neuropatie a zahájena imunosupresivní léčba. Nicméně, stav zhoršil a myelopatie na základě nedostatku vitaminu B12 byl podezřelý, zejména když pacient vyvinutý subakutní thoracal myelopatie s hypestézie, poruchy polohy smysl, patologický reflex vzor chůze a náhlé obtíže ve věku 30 let. MRI vyšetření myelonu podpořilo tuto myšlenku, ale kvůli opakovaně normálním hladinám vitaminu B12 v séru již nebyla hypotéza sledována. V tomto okamžiku se pacient navíc stěžoval na neúmyslnou ztrátu hmotnosti o 8 kg v důsledku ztráty chuti k jídlu; zhoršená krátkodobá paměť, problémy s koncentrací a zmatenost. Souběžně se u pacienta vyvinula hluboká žilní trombóza, podporovaná sníženou fyzickou aktivitou po poranění kotníku. Další výzkumy odhalily periferní plicní embolii, připisovanou heterozygotní mutaci v protrombinovém genu. O několik měsíců později kvůli progresivním neurologickým a psychiatrickým příznakům byl pacient převeden na druhé stanovisko do terciárního centra. Kromě senzorické ataxii chůze, porucha v důsledku neuropatie a myelopatie, pacient prezentovány s deprese a kognitivní poruchy, včetně pomalého provádění, poruchy paměti, sníženou pozornost, a výkonné funkce ledvin. Metabolické vyšetření značně zvýšený tHcy (228-264 µmol/L), nízké Setkal (7.7 µmol/L) a vysoce zvýšené močové vylučování MMA v kvalitativní analýze na přítomnost normální vitamin B12 a holotranscobolamin úrovně. Defekt cblC byl prokázán enzymatickými a komplementačními studiemi u kultivovaných fibroblastů, jak je popsáno . Molekulární genetické analýzy MMACHC genu odhalila splice site mutace intron 1 (c.82-1G >) a missense mutace v exonu 4 (c.482G >).

léčba OH-Cbl 3-2 mg / týden IM, betainem 2-6 g PO / Den, kyselinou listovou 1-5 mg PO / den byla zahájena a vedla k ústupu kognitivních a psychiatrických symptomů a zlepšení myelopatie. Biochemická odpověď byla značena; hodnoty tHcy a vylučování MMA se okamžitě snížily, zatímco Met zůstalo poměrně nízké. Proto byla léčba OH-Cbl upravena na 3-5 mg IM / týden a methionin 2-125 mg/den byl doplněn. Po tomto schématu se pacient široce zotavil, ale zbytky myelopatie zůstaly. Jeho hlavními stížnostmi jsou poškození smyslové funkce a hypoestézie v gluteální oblasti a převážně v dolních končetinách, zatímco motorické funkce se zotavily téměř úplně. Evokované potenciály vykazují významné zlepšení, ale žádné rozlišení axonálního poškození. Během čtyř let sledování nedošlo k žádné trombóze; renální, jaterní a srdeční funkce, stejně jako zraková ostrost a oftalmoskopické nálezy byly normální. Koncentrace THcy zůstává stabilní mezi 50 a 60 µmol/L, se Setkal v horní části normálního rozpětí mezi 40 a 50 µmol/L a vylučování MMA se snížil na 65 mmol/mol kreatininu (referenční rozmezí <10).

Případě Apatie, reverzibilní bílé hmoty abnormality, paréza a respirační insuficience

34-rok-stará žena Marockého původu byl přijat na neurologické oddělení pro hodnocení, zvyšující se apatie, zmatenost a tetraparesis. Rodinná anamnéza byla všední a pacient nekouřil, nepil alkohol ani nepoužíval nedovolené drogy.

Slabost a nestabilní, ohromující chůzi spolu se ztrátou šlachových reflexů dolních končetin došlo o dva roky dříve, v té době identifikován jako motorické demyelinizační polyneuropatie. Analýza mozkomíšního moku (CSF) byla normální a sérologické testování na antigangliozidové protilátky bylo negativní. Léčen intravenózním imunitním globulinem pacient provedl pozoruhodné zotavení. Ve fázi zotavení byla diagnostikována úzkostná porucha. Během následujících 12 měsíců však byla klasifikace jejího psychiatrického onemocnění několikrát revidována a byly předepsány různé kombinace psychiatrických léků.

Přibližně čtyři týdny před přijetím, během pobytu v Maroku, pacient ukončena její psychiatrické léky a byl akutně hospitalizován kvůli symptomy shodnými s příznaky neuroleptického maligního syndromu. V následujícím, po jejím návratu z Maroka si její rodina všimla rostoucí letargie a slabosti, což mělo za následek neschopnost péče o sebe a komunikaci.

Na základě neurofyziologických testů byla diagnostikována akutní axonální polyneuropatie. Kromě toho, MRI mozku s podáním gadolinia odhalil velké plochy signálu abnormality bez příslušenství zahrnující převážně v bílé hmotě obou hemisfér, a rozšiřuje se na struktury středního mozku. Analýza CSF přinesla minimální zvýšení laktátu, normálního počtu buněk, bílkovin a glukózy. Rozsáhlé testování autoimunitních onemocnění, jakož i etiologie související s infekcemi a malignitou, oftalmologické vyšetření a analýza expozice těžkým kovům nebo organickým chemikáliím odhalily normální výsledky. Přerušovaná epizoda bolesti břicha vyvolala podezření na porfyrii a moč a krevní testy skutečně odhalily mírné zvýšení porfobilinogenu a kyseliny delta-aminolevulové. Předpokládalo se, že léčba hemearginátem bude zahájena, dokud se genetické testování porfyrie neprokázalo jako negativní.

Navzdory symptomatická léčba, stav pacienta postupně klesal během příštích čtyř týdnů, což vede k respirační selhání vyžadující intubaci a mechanickou ventilaci. Dále došlo k bilaterální hluboké žilní trombóze i přes důsledné podávání profylaktického subkutánního nízkomolekulárního heparinu.

pacient byl převeden na jednotku neurokritické péče k dalšímu vyhodnocení. Opakovaná MRI neuroaxie ukázala progresi abnormalit signálu s dalším postižením míchy. Systematický přehled z předchozí zkoušky a klinické prezentaci vyzváni metabolické vyšetření, které odhalilo zvýšené plazmatické tHcy (53.3 µmol/L), nízké Setkal (9.6 µmol/L) a MMA-uria (1168 mmol/mol kreatininu) v přítomnosti normální sérová hladina vitaminu B12. Na cblC vada byla prokázána enzymatická a doplnění studie v kultivovaných fibroblastech a MMACHC mutace analýzy identifikována homozygotní mutace (c.347 T > C), která byla dříve bylo oznámeno ,. Léčba intravenózními injekcemi OH-kobalaminu (1000 µg) byla zahájena denně po dobu dvou týdnů, poté třikrát týdně po dobu následujících čtyř týdnů, po níž následovala týdenní suplementace. Po čtyřech týdnech léčby ukázala MRI mozku a páteře výrazné snížení abnormalit bílé hmoty a koncentrace tHcy, Met a MMA se vrátily k normálu. Pacient se neustále zlepšoval a mohl být odstaven z ventilátoru. Po odstavení centrálně působících léků byla pacientka schopna plnit příkazy a během dvou měsíců byla schopna chodit s pomocí. Přetrvávající neuropsychologické deficity včetně zmatenosti a amnézie však vyžadovaly následnou péči v zařízení domácí péče po šesti měsících intenzivní neurologické rehabilitace.