1Introduction na CD98

CD98 je multifunkční glykoprotein, protein skládající se z těžkého řetězce a několik lehkých řetězců. CD98 se podílí na různých biologických funkcích, jako je buněčná fúze, diferenciace, proliferace, adheze a migrace . Tento velký distribuční funkce je vzhledem ke schopnosti CD98 lehký řetězec funkce pro transport aminokyselin a těžký řetězec působit jako molekulární pomocník pro aktivaci integrinu β1 a β3 signalizaci, která potlačení CD98 led na postižené integrin β1 a β3 signalizace . Cytoplazmatická doména a transmembránové domény CD98hc jsou nezbytné pro interakci integrinu, zatímco ektodomain je nutný pro transport aminokyselin světelným řetězcem . Nadměrná exprese CD98 mění povrchovou distribuci integrinu β1 a vykazuje zvýšenou aktivitu FAK a PI3K . Zajímavé je, že knockout CD98 prokázáno, že CD98 nebylo nutné pro integrin výraz, afinity a adheze; nicméně, narušení způsobené defekty v buněčné šíření a migraci buněk prokazující, že CD98 je nezbytné pro efektivní integrin β1 signalizaci . Bylo zjištěno, že CD98 interaguje s CD147 k indukci funkce integrinu β1 k podpoře adheze buněk vyvolané cyklosporinem B a aktivace P44/p42 MAPK po aktivaci PI3K . Ačkoli CD98 byl studován v různých biologických procesech, role CD98 v onemocnění jater nebyla rozsáhle studována. Zde budeme diskutovat literaturu spojenou se zapojením a potenciálním zapojením CD98 do onemocnění jater.

2cd98 imunohistostaining

bylo zakoupeno pole jaterní tkáně (LV1201) a služba barvení IHC byla požadována od společnosti US Biomax inc (Rockville, MD, USA). Barvení IHC bylo provedeno automatickým barvivem IHC (Ventana) pomocí CD98ab (Santa Cruz, Ref# sc-9160). Vzorky tkáně byly získány podle definice v prohlášení společnosti o odběru vzorků.

3cd98 role v nealkoholickém onemocnění jater

mastné onemocnění jater lze rozdělit do dvou skupin: Alkoholické mastné onemocnění jater (AFLD) a NAFLD, které jsou definovány steatózou v důsledku nadměrné konzumace alkoholu a mastných potravin . NAFLD je obvykle asymptomatické onemocnění a je často reverzibilní změnami životního stylu. NALFD získala pozornost kvůli účinkům dlouhodobé patogeneze onemocnění, při kterém může nekontrolovaný zánět a oxidační poškození vést k progresi k závažnějším onemocněním jater, jako je fibróza, cirhóza a HCC .

ve všech obrázcích uvedených v tomto přehledu byly vzorky jater obarveny imunohistochemií a CD98 se na obrázcích jeví jako hnědé. Vzorky byly poté kontrastovány hematoxylinem. Pacienti se zdravými játry (obr. 1) vykazují bazální hladiny exprese CD98 ve srovnání s pacienty s tukovou degenerací, kteří vykazují upregulaci CD98 (obr. 2). Jedna metoda zapojení CD98 může pocházet z galektinu-3. Bylo prokázáno, že galektin-3 rozpoznává povrchové glykoproteinové receptory, jako je CD98, k indukci aktivace CD98 . Knockout experimenty galectin-3 navrhli 3 mechanismy jako důsledek v rozvoji NAFLD: zvýšená receptor pro produkty pokročilé glykace (RAGE), které podporují zánětlivé cesty, hromadění produkty pokročilé glykace (AGE), a zvýšené expresi peroxisome tiazolidindionom-activated receptor γ (PPAR γ)

v Poslední době naše laboratoř vydala dokument prokazující, že CD98 může fungovat jako klíč herec/induktor v NAFLD . Naše studie ukázala, že downregulace exprese CD98 prostřednictvím nanočástic naložených CD98 siRNA snížila zánět a steatózu v játrech. Kromě toho byly fibrotické markery zdánlivě oslabeny. Dohromady CD98 by mohl představovat klíčový terapeutický cíl pro prevenci přechodu NAFLD na závažná onemocnění jater. Naše studie byla první dokumentovaná, která ukázala, že CD98 je zapojen do NAFLD.

4CD98 roli v nealkoholické steatohepatitis

Nealkoholické steatohepatitis (NASH) je charakterizována jako stav, při kterém játra má lobulární zánět, kromě steatózy a je seskupena s chronickou aktivní hepatitidou . NASH je obecně asymptomatická a je často diagnostikována u pacientů s metabolickým syndromem. Bylo zjištěno, že CD98 je nadměrně exprimován v jaterní tkáni pacientů trpících chronickou aktivní hepatitidou (obr. 3). Přímé zapojení CD98 však nebylo hlášeno. Jedna možná souvislost pro CD98 s progresí NAFLD na NASH by mohla souviset s jeho úlohou pro aktivaci T buněk. Aktuální model 2 hit pro NAFLD patogenezi spojuje steatózu jako počáteční zásah a následné poškození zánětem a oxidací pro druhý zásah, kde hrají roli T buňky. Aktivaci T buněk během obezity se zdá, že hraje zásadní roli v upregulating zánětlivých cytokinů, adiponektinu, a lipogenických enzymů mRNA ve slezině a játrech . V této studii knockout a downregulace CD28 zdánlivě zlepšily steatózu jater a snížily hladiny mRNA CD98. Bylo hlášeno, že interferon γ (Inf-γ) je upregulován v NASH . Bylo prokázáno, že Inf-γ indukuje expresi epiteliálního CD98, což by mohlo vysvětlit pozorované úrovně exprese . Upregulace CD98 v NAFLD by tedy mohla podpořit postup do NASH prostřednictvím podobného mechanismu.

Galectin-3 knockout myší zabránit rozvoji NASH tím, že stanoví nařízení CD36 podílí mastné kyseliny, přemístění a odstranění PIVO/AGE (advanced lipoxidation endproduct/pokročilé glykace endproduct) akumulace v játrech, které se podílí na zánětu . Podobně bylo prokázáno, že použití inhibitoru galektinu-3, GR-MD-02, zabránilo hromadění tuku, zánětu a fibróze u myších modelů NASH v důsledku snížené exprese CD36 A ale / AGE . Aktivace CD98 galektinem-3 může vytvořit zpětnovazební smyčku pro aktivaci PI3K, která zase produkuje IL4, který stimuluje galektin-3, což povede k aktivaci makrofágů, která se podílí na patologii onemocnění . Je možné, že zvýšené hladiny exprese CD98 mohou stimulovat galektin-3 pro Nash progresi.

5cd98 role v jaterní fibróze a cirhóze

jaterní fibróza je stav, kdy dochází k nadměrné akumulaci proteinů extracelulární matrice, což může vést k rozvoji vláknité tkáně jizvy. Fibróza v játrech může postupovat u pacientů s NAFLD nebo NASH, i když v jiné míře . Úrovně exprese CD98 by mohly sloužit jako prozánětlivý mediátor pro trvalé poškození. Bylo hlášeno, že Integrin avß1 se váže na tgfß pro latentní aktivaci TGFß u tkáňové fibrózy . Fibrotická progrese v játrech může být spojena s aktivací integrinu avß1 prostřednictvím CD98. Role CD98 v aktivaci T buněk, ve které by aktivace TGFß mohla také hrát profibrotickou roli . Přes proliferaci jaterních stelátových buněk byla spojena s fibrogenezí . Je možné, že hladiny CD98 mohou hrát roli při zvyšování proliferace jaterních stelátových buněk aktivací integrinu. Jedinou přímou vazbou je naše zpráva, která ukázala, že fibrotické markery na játrech byly zdánlivě oslabeny downregulací CD98.

jaterní cirhóza je stav, kdy dochází k dysfunkci jater v důsledku akumulace poškození jater, které se často měří nadměrným zjizvením. Podobně byla upregulace CD98 pozorována u jaterních tkání pacientů s cirhózou (obr. 4). Stejně jako Nash a jaterní fibróza je málo známo o přímém zapojení CD98 do cirhózy. Galectin-3 může být detekován u pacientů s cirhózou podporu, že galectin-3 by mohla hrát roli v patogenezi NAFLD více extrémní onemocnění jater . Aktivace CD98 prostřednictvím galectinu-3 může být možným spojením.

6CD98 roli v hepatocelulární karcinom

CD98 těžký řetězec byl zkoumán klíčovým hráčem v tumorigenezi vzhledem k jeho roli v aktivaci integrinu signalizace podporovat progresi nádoru přes angiogenezi, invazivitu, proliferaci kromě podpory maligní transformaci buněk . V plodných endotelových buňkách bylo zjištěno, že CD98 je nadměrně exprimován a cílení na CD98hc vedlo ke snížení růstu nádoru a angiogeneze pomocí EC . Umlčení CD98hc také snížilo maligní chování a růst nádorů u karcinomů ledvin prostřednictvím ztráty následné signalizace v důsledku ztráty fosforylace FAK . Bylo hlášeno zesítění CD98, které zvyšuje povrchovou expresi a shlukování integrinu β1 a také zvyšuje signalizaci podobnou integrinu . CD98 byl dále zapojen do tumorigeneze prostřednictvím zvýšené aktivity PI3K z následné fosforylace FAK ze signalizace CD98-integrinu . CD98hc-CD147 komplexy současné špatné celkové přežití u nemalobuněčného karcinomu plic pacientů a srazit v buňkách vést ke snížení Akt činnosti . Tlumení CD98hc narušilo tumorigenicitu hela buněk prostřednictvím defektů signalizace galektinu-3, β-kateninu a integrinu .

světelné řetězce CD98 byly také zapojeny do růstu nádoru aktivací mTOR a poskytováním esenciálních aminokyselin tor nádoru . Aktivní exprese LAT1 byla spojena s progresí karcinomu přechodných buněk v horních močových cestách a maligním mezoteliomem pleury . Nadměrná exprese LAT1 byla také pozorována v primárních a metastatických místech lidských novotvarů, které korelovaly s proliferací a angiogenezí . Downregulace LAT1 v nádorových buňkách vykazovala významnou inhibici růstu . Vzhledem k mechanismům těžkého i lehkého řetězce hraje CD98 mnoho rolí v chování a vývoji nádoru.

nadměrná exprese CD98 může být pozorována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem stadia I, II, III (obr. 5). Exprese CD98 se významně zvyšuje se závažností HCC. CD147 může redistribuovat CD98 pro aktivaci integrinové signalizace a upregulací MMP2 / 9 pro aktivaci galektinu-3 CD98 v HCC . Intracelulární doména CD98 truncations z CD98 vykazoval inhibiční účinek na aktivaci integrinu, aby se zabránilo maligní vývoj v HCC . Další zpráva spojila Lat1 s napomáháním genu-1 spojenému s nádorem s progresí nádoru v nádorových buňkách jater potkanů . Bylo prokázáno, že LAT1 podporuje růst nádoru pomocí CD98hc u nádorů jater potkanů . Bylo také hlášeno, že LAT1 je prognostickým markerem pro pacienty s HCC a expresí korelovanou s velikostí a stádiem nádoru . Pokud jde o metastázy, CD98 a LAT1 vyjádření bylo zjištěno, že být upregulated v metastatických míst na játra, v nichž LAT1 výraz v korelaci k proliferaci a angiogenezi . Metastázy jater kolorektálním karcinomem podporují expresi CD98, integrinu β1 / β3 a Fak . CD98 tedy hraje roli v tumorigenezi HCC a metastázách jater.

7Conclusion

Z toho, co bylo oznámeno, je tam jasný rozdíl v studie týkající se CD98 zapojení do onemocnění jater v NAFLD, NASH, fibrózy a cirhózy. Naše data ukázala, že k upregulaci CD98 došlo během patogeneze NAFLD. Naše zpráva byla první, která přímo propojila CD98 s NAFLD. Kromě toho bylo hlášeno, že CD98 hraje roli v HCC prostřednictvím integrinové signalizace. V našem přehledu jsme identifikovali potenciální oblasti, pro které by CD98 mohl být zapojen do NASH, fibrózy a cirhózy, které jsou shrnuty na obr. 6. K pochopení základního mechanismu bude zapotřebí další studie vysvětlit roli CD98 v patogenezi NAFLD.

Autor příspěvků

Brandon S. B. Canup.; Příprava návrhu, Heliang Song; korektura a editace, Hamed Laroui; dohled a získávání finančních prostředků.

etické úvahy a protokoly používané při sběru tkání

tkáňové pole (lidské vzorky jater) bylo zakoupeno od společnosti US Biomax, Inc. (Rockville, MD). Všechny tkáně jsou shromažďovány podle nejvyšších etických standardů, přičemž dárce je plně informován a s jejich souhlasem. US Biomax Inc. následuje standardní lékařská péče a Ochrana soukromí dárců. Všechny lidské tkáně byly shromážděny podle protokolů schválených HIPPA. Všechny vzorky byly testovány negativně na HIV a hepatitidu B a schváleny pro vývoj komerčních produktů.

finanční Prostředky

Tato práce byla podpořena Oddělení Chemie a Centrum pro Diagnostiku a Terapii z Georgia State University, stejně jako National Institutes of Health Diabetes a Zažívací a Kidney Nemoci prostřednictvím grantových K01-DK-097192 (H. L.).

střet zájmů

autoři nehlásí žádný střet zájmů.