? POPIS (za předpokladu, že žadatel): Alzheimerova nemoc (AD) je nejčastější příčinou demence a je charakterizována extracelulární plaky tvoří depozice amyloidu-? (A?) peptidové a intracelulární spleti složené z hyperfosforylovaných forem proteinu tau. Další běžnou patologií v AD je cerebrální amyloidní angiopatie (CAA) způsobená A? depozice ve stěnách mozkových cév, což vede k vaskulární dysfunkci a krvácení. Nejsilnější genetický rizikový faktor pro AD i CAA je ?4 alely pro apolipoprotein E (APOE) gen, ale více nedávný genomu-široký sdružení studie prokázaly, že podobné apolipoproteinu, Clusterin (CLU), a také přiznává riziko pro REKLAMU. Role CLU v CAA není známa, ale máme silné důkazy, že CLU se kriticky podílí na tvorbě CAA. Zatímco hodně je známý o apoE receptor biologie, jediný známý receptor pro Clu, LRP2/Megalin, je velmi špatně vyjádřil v dospělém mozku, což naznačuje, jiné receptory jsou přítomny, ale dosud neobjevených. Zjistili jsme, že Plexin A4 (PLXNA4) je nový receptor, který reguluje hladiny extracelulárního CLU u myší a u lidí. Hladiny PLXNA4 jsou významně sníženy u myších modelů AD i lidské mozkové tkáně AD ve srovnání s kontrolami. Cílem tohoto návrhu je definovat, jak klub reguluje a? metabolismus a depozice v mozkovém parenchymu a cerebrovaskulatuře. Pomocí kombinace buněčné kultury, biochemie, myš genetika, farmakologie, a patologicky definována lidské tkáně, určíme, jak se CLU a PLXNA4 vliv REKLAMY studiem funkčních ukazatelů, jako jsou vyšetření, cévní dysfunkce, neuritic dystrofie, elektrofyziologie a chování. Dešifrování této cesty by mohlo vést k novým terapeutickým cílům nejen pro AD, ale také pro cévní mozkovou příhodu a rakovinu prsu, vzhledem k vznikající roli CLU v těchto příslušných oblastech.