Abstrakt
CD147 je široce vyjádřené nedílnou součástí plazmatické membrány glykoprotein a byl zapojen v různých fyziologických a patologických aktivit v kombinaci s různými partnery, včetně cyclophilins, caveolin-1, monocarboxylate transportéry, a integrins. Nedávné údaje ukazují, že jak CyPA, tak CD147 významně přispívají k zánětu ledvin, akutnímu poškození ledvin, renální fibróze a karcinomu ledvin. Zde přezkoumáváme současné chápání exprese a funkcí cyklofilinu A a CD147 u onemocnění ledvin a potenciální důsledky pro léčbu onemocnění ledvin.
1. Úvod
CD147 je všudypřítomně distribuovaný integrální transmembránový glykoprotein patřící do nadčeledi imunoglobulinů (Ig). A to byl zapletený v řadě fyziologických a patologických účinků při interakci s různými závazné partnery, jako jsou cyclophilins (Cyp), caveolin-1, monocarboxylate transportéry, integrins, a E-selektinu . K dnešnímu dni, mnoho studií prokázalo, že CD147 přijal roli v regulaci lymfocytární reakce, karcinom, metastázy, monocarboxylate transporter (MCT), indukční, zánětlivé citlivý, a spermatogeneze . Mezi těmito partnery mohou být v posledních letech nejčastěji zkoumány cyklofiliny, zejména cyklofilin A (CyPA). CyPA je všudypřítomně distribuovaný protein, který patří do rodiny imunofilinů, které sdílejí aktivitu peptidyl-prolyl cis-trans izomerázy . Současný výzkum poskytl přesvědčivé důkazy, určit klíčové funkce CyPA v několika lidských onemocnění, jako jsou virové infekce, kardiovaskulární onemocnění, rakovina, revmatoidní artritida, sepse, astma . Exprese CD147 na renálních tubulárních buňkách byla poprvé hlášena u kuřat a králíků. V roce 2009 Shimada et al. zpočátku zjištěno, že CD147 byla difuzně vyjádřené v proximální a distální tubulární epiteliální buňky většiny pacientů a zdravých dospělých, ale nebyl detekován v glomerulech . V současné době rostoucí skupina výzkumu navrhla zapojení CyPA a CD147 do klíčových procesů patologií onemocnění ledvin. Cílem tohoto článku je přezkoumat současné znalosti CyPA a CD147 týkající se potenciálních rolí v onemocněních ledvin a nabídnout nové terapeutické strategie.
2. Výraz a Funkce CyPA
Cyp jsou v rodině všude a distribuovány proteiny, které jsou evolučně dobře zachovaná a existují ve všech buňkách organismů v obou prokaryot a eukaryot . Lidské CyPs obsahují 16 členů rodiny, které jsou strukturálně odlišné a nacházejí se intracelulárně i extracelulárně . Mezi těmito členy rodiny, CyPA, který je především intracelulární proteiny a založení počet Cyp je vyjádřena hojně ve všech savčích buněčných typů. CyPA byl nejprve očištěn od skotu thymocytů v roce 1984 a potvrdil jako hlavní intracelulární receptor imunosupresivní lék cyklosporin A (CsA) . Mezi těmito známými lidskými CyPs je CyPA jako domácí protein nejhojnějším cytosolickým členem, což představuje ~0,1-0.6% kompletního intracelulárního proteomu . Gen CyPA je lokalizován do oblasti 7p11. 2-p13 . Struktura lidského CyPA obsahuje osm pramenů antiparalelních β-listů ve zploštělém β-barelu se dvěma šroubovice uzavírajícími horní a dolní část . Přestože je CyPA primárně lokalizována intracelulárně, může být vylučována do extracelulárního prostředí v různých typech buněk v důsledku zánětlivých podnětů, jako je infekce, hypoxie a oxidační stres . Konkrétní mechanismus uvolňování CyPA v těchto buňkách může být pravděpodobně spojen s acetylací CyPA . Kromě toho se zdá, že acetylovaný CyPA hraje významnější zánětlivou roli než nemodifikovaný CyPA v buňkách hladkého svalstva cév . Sekrece formě CyPA známý jako autokrinní/parakrinní faktor může zprostředkovat mezibuněčné signální komunikace a je identifikován jako silný chemoattractant pro monocyty , neutrofily , eozinofily a T buněk in vitro. V současné době některé výzkumy potvrdily CD147 jako povrchový receptor pro extracelulární CyPA . Chemotaktická aktivita CyPA je částečně zprostředkována vazbou na receptor CD147 . Kromě toho, podobně jako jiné cyclophilins, CyPA vlastní činnost, peptidyl-prolyl cis-trans izomeráza, která katalyzuje izomerace peptidové vazby z trans formy na cis jeden na prolin zbytků na rychlé skládání bílkovin a může hrát klíčovou roli v mnoha biologických podmínek, včetně skládání bílkovin, obchodování, montáž, aktivaci T buněk a buněčné signalizace . CyPA se týká rozmanité sady proteinů známých jako molekulární chaperony díky své buněčné lokalizaci, enzymatickým vlastnostem a roli při skládání proteinů . Zvýšené hladiny rozpustné extracelulární CyPA mohou být detekovány u pacientů s zánětlivých reakcí například v séru pacientů s sepse , v nosních tekutinách pacientů s astmatem , a v plazmě pacientů s ischemickou chorobou srdeční . Některé studie s mutant CyPA proteiny prokázat, že CyPA může vyvolat chemotaxe leukocytů a signalizace přes dvě odlišné cesty: PPIase činnosti a extracelulární vazby na CD147 . Nějaký výzkum s NMR prokázala, že CyPA efektivně katalyzuje prolyl cis-trans izomerace buněčné signalizaci adaptér protein Crk, HIV-1, kapsidový protein, interleukin-2 tyrosin kinázy a tím moduluje jejich funkce . Podrobné funkce CyPA v různých typech buněk je třeba dále studovat. Dále bylo hlášeno, že CyPA se podílí na diferenciaci epitelu ledvin cestou polymerace hensinem. Hensin, která je odborná, multifunkční 230 kDa extracelulární matrix protein, je králík ortholog lidského DMBT1 genu a je zapojena do modulace epiteliální diferenciace, vrozená imunita obrany, a tumorigenezi . Exprese slepic ve většině epitelu je detekována v různých střídavě Spojených formách. Peng et al. zjištěno, že cyklosporin A, inhibitor CyPA, reguluje extracelulární matrix shromáždění hensin a diferenciace ledvinových epiteliálních buněk potlačením PPIase činnost CyPA a tím prokázat přímý dopad na CyPA-zprostředkované PPIase činnost ledvin epiteliální diferenciace poprvé. Výsledky naznačují, že aktivita Ppiázy CyPA by mohla regulovat diferenciaci epitelu ledvin polymerací hensinu.
CyPA byla hlášena jako klíčová prozánětlivá signální dráha v monocytech . Wei a kol. dokládá, že CyPA stimulace aktivuje Akt a NF-kB signální dráhy a tedy zvýšené antiapoptotic protein Bcl-2 exprese v endoteliálních buňkách . Pozorovali také, že léčba CyPA aktivovala NF-kB cestou ERK1 / 2 v lidské monocytární buněčné linii THP-1 . Několik studií prokázalo, že vylučovaný CyPA se může vázat na a aktivovat buněčný povrchový receptor CD147 a poté vést ke zvýšené signalizaci ERK a Akt . Proto k dnešnímu dni hlavní signální dráhy spojené s CyPA/CD147 zahrnují Akt, ERK1 / 2, MAPK A NF-kB.
3. Výraz a Funkce CD147
CD147 je vysoce glykosylovaný transmembránový protein patřící do imunoglobulinu nadčeleď a je zakódován v lidské tím, gen lokalizován na 19p13.3 . A lokus lidského genu CD147 má 10 exonů . Čtyři splice varianty, jménem CD147-1, CD147-2, CD147-3, a CD147-4, jsou přepisována z lidského CD147 genu na základě údajů v Entrez Gene Databáze. Mezi tyto izoformy, CD147-2 je nejvíce hojně vyjadřuje a široce distribuován varianta CD147, a proto tato forma je určena jako CD147. CD147 je široce distribuován v různých úrovních na povrchu různých typů buněk, včetně krvetvorných buněk, epiteliální buňky, endoteliální buňky, imunitní buňky, hladké svalové buňky a nádorové buňky . To má různé názvy v různých druhů, jako jsou krysy a kuřata (HT7 neurothelin a 5A11 antigen ) (OX-47 antigen a CE9 ), lidské a myší (gp42 a basigin ). CD147 je nejvíce nedávno popsal vyvolat výrobu několika matrix metaloproteinázy (Mmp), což vede k jeho přejmenování na EMMPRIN pro „extracelulární matrix metaloproteinázy induktor“ . CD147 bylo prokázáno, že mají strukturu Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, která se nazývá Lewis X struktura . U lidí, tento protein byl poprvé popsán Biswas a jeho kolegové jako nádorové buňky odvozené kolagenázy-stimulační faktor zvaný TCSF vyroben nádorových buněk, který stimuluje produkci kolagenázy (matrix metaloproteinázy typ 1, MMP-1) pomocí fibroblastů . CD147 bílkovin s různým původem z lidských buněk a tkání byl identifikován různými laboratořemi a byl jmenován jako extracelulární matrix metaloproteinázy induktor (EMMPRIN) , HAb18G , nebo M6 antigen . Lidské CD147 protein se skládá z 269 aminokyselin, které tvoří extracelulární domény obsahující 206 aa, transmembránové domény obsahující 24 aa, a cytoplazmatické domény obsahující 39 aa . Transmembránová doména obsahuje leucinový zip a nabitý zbytek (kyselina glutamová). Extracelulární doména má tři N-vazebných glykosylačních míst, které přiřadí přípojná místa pro vysoce rozvětvené cukry, a glykosylace z těchto míst se liší v různých orgánů. Rozdíly této glykosylace mohou mít za následek různé fyziologické role CD147.
Pokud je nám známo, CD147 vykonává různé role interakcí s různými ligandy. Jurčenko a kol. jako první potvrdili CD147 jako hlavní signalizační receptor pro extracelulární cyklofiliny . Velké množství důkazů také vyplynulo, CD147 jako hlavní buňky povrchu receptor pro zavedení Cyp signály do cílových buněk . CD147 vázací partneři nejsou dosud plně známí a jejich počet pravděpodobně v budoucnu poroste. V současné době, kromě výše uvedených, CD147 vazebné partnery patří cyclophilins, caveolin-1, monocarboxylate transportér (MCT-1,3,4) , integrins , E-selektinu , S100A9, CD98, CD44, a CD147 sobě (Obrázek 1). Extracelulární doména CD147 bylo prokázáno, že komunikovat s caveolin-1, cyclophilins, β1 integrin, a CD147 sám, a transmembránové domény je spojena s CD43, MCT, a syndecan . Ligandy včetně caveolin-1 A E-selektinu se jednoduše zavedou následovně.
3.1. E-Selektinu
E-selektinu (endoteliální selektinu), adhezní molekuly, je jedním z selektinu rodiny s dobře charakterizovat role v leukocytů naváděcí . Obvykle se exprimuje endotelem v místech poranění nebo zánětlivé stimulace. Kato et al. u myší s renální ischemií/reperfuzním poškozením bylo pozorováno, že CD147 – / – neutrofily vykazovaly menší vazbu na E-selektin. A také zjistili injekcí značených neutrofilů do myší, že CD147 – / – neutrofily byly méně snadno přijaty do ledvin než ty Bsg+/+. Tyto výsledky naznačují, že CD147 je také fyziologický ligand pro E-selektinu a hraje nepostradatelnou vliv na adhezi na cévní endoteliální buňky na poškození ledvin způsobené ischemií/reperfuzí. Účinek může být spojen se sialyl Lewis X ve struktuře CD147 jako motiv minimálního rozpoznání E-selektinu. Kromě CD147, tři zástupce E-selektinu ligandy na neutrofily, včetně P-selektinu glykoprotein ligand-1 (PSGL-1), E-selektinu ligand-1, a CD44 byly identifikovány .
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1 je stěžejní modulátor signalizace závislé na caveolae a hlavní složka caveolae plazmatické membrány . Bylo prokázáno, že Caveolin-1 přímo interaguje s CD147 . Tang a Hemler pozorovali, že caveolin-1 může zabránit tvorbě CD147 ke snížení produkce MMP, a předpokládali, že CD147 může být negativně regulováno caveolinem-1. Naopak, existují důkazy, že zvýšená exprese caveolin-1 by mohly mít za následek zvýšení vysoce glykosylované formě CD147 a usnadnit buněčnou invazi tím, že přiměje MMP výroby v myších buněčných linií karcinomu jater .
Upregulace CD147 se podílí na patogenezi řady onemocnění, jako je astma , zánět plic , revmatoidní artritida , ateroskleróza , nádory . Zvýšené hladiny CD147 byly také pozorovány u velkého počtu maligních nádorů a bylo zjištěno, že jsou spojeny s vývojem a progresí nádoru v experimentálních a klinických podmínkách. CD147 také vyvolává virovou infekci a invazi některých mikroorganismů do hostitelských buněk . Navíc rostoucí množství důkazů naznačuje, že CD147 plní různé funkce jak v membránově vázaných, tak v rozpustných formách . Signalizační dráhy prostřednictvím CD147 zahrnují aktivace PI3-kinázy ERK1/2, MAPK, a nukleární faktor kappa B v buňce-závislým způsobem .
v současné době nebyly přesné molekulární mechanismy interakce CyPA/CD147 dosud podrobně osvětleny. Jurčenko a kol. předpokládá se, že enzymatická aktivita CyPA je nutné pro CD147-zprostředkované signalizace na základě pokusů s mutanty CyPA bez PPIase činnosti . Dále, Seizer et al. prokázalo, že CD147-vazebné místo CyPA se překrývá s aktivním místem Ppiázy . Důležitější je, že také zjištěno, že mutanti z CyPA, s konzervovaným CD147-vazebné místo a bez enzymatické aktivity, stále produkoval silné chemotaktické účinky, což naznačuje, že chemotaktickou aktivitu CyPA by mohl být přímo zprostředkován vazbou na CD147 .
kromě toho, CD147 nedostatek, CyPA nedostatek, nebo anti-CD147 monoklonálních protilátek bylo zjištěno, že výrazně snížit velikost infarktu na 24 hodin a 7 dní v akutní infarkt myokardu po ischemie/reperfuze . Výsledky mohou být spojeny se sníženým náborem monocytů a neutrofilů. Kromě toho, v souladu s předchozí studium , léčení s kombinací anti-CyPA a anti-CD147 nevytvořil lepší ochranný účinek ve srovnání s individuální léčby , což naznačuje, že anti-CD147 a anti-CyPA může jednat na stejné cyclophilin-CD147 interakce.
4. CD147 a CyPA v Renální Karcinom
Několik studií CD147 v nádorových buňkách ukázala, že upregulated výraz je spojena s klinicky agresivní chování a špatnou prognózou v různých typů rakoviny . Karcinom ledvinových buněk (RCC), který představuje nejčastější malignitu ledvin nalezenou u dospělých, tvoří 2-3% všech maligních nádorů u dospělých . Během několika let byly funkce CD147 v RCC hodnoceny pomocí mnoha experimentálních metod. V roce 2006 Tsai et al. zpočátku prokázáno, že CD147 a MMP-9 byly nadměrně exprimován v renální karcinom imunohistochemicky a upregulace CD147 v nádorových buňkách byla spojena se špatnou prognózou pacientů s světlobuněčný renální karcinom (DPS) . Kromě toho také zjistili, že vyšší úrovně exprese CD147 korelovaly s vyšším t stagingem a jaderným klasifikací v CRCC. Tsai a kol. prokázala, že zvýšená exprese CD147 a fascin v RCC koreluje pozitivně s pokročilých klinických stadií a dobu přežití a vyšší CD147 immunoscores také koreluje pozitivně s fascin v RCC . Takže spekulovali, že anti-CD147 protilátka by mohla být účinná při inhibici růstu nádoru a vývoje MULTIREZISTENTNÍHO RCC. Hypotézu ale netestovali. Později, Liang et al. hlásil, že CD147 a VEGF byly nadměrně exprimován u většiny pacientů s pokročilým RCC, a oba byli výrazně koreluje s TNM stádiu a prognóza pokročilého RCC . Navíc potvrdili, že siamské výrazy CD147 – / VEGF – A CD147+ / VEGF+ byly nezávislými prognostickými indikátory pokročilého RCC (oba). V roce 2013 Sato et al. pozorována in vitro a in vivo, že down-regulaci CD147 pomocí siRNA vedlo ke snížení VEGF a bFGF exprese, buněčnou proliferaci a invazivní potenciál, a zvýšená exprese CD147 byla pozorována u pacientů, kteří užívali sunitinib, terapie, stejně jako v sunitinib rezistentní 786-O buňky . Na základě výše uvedených studií můžeme vyvodit závěry, že CD147 by mohla hrát důležitou roli v progresi pokročilé RCC a CD147 by mohlo být nové cíle pro léčbu RCC.
Mezi členy Cyp rodiny, CyPA byl poprvé prokázala, že je nadměrně exprimován u nádorů, jako je rakovina slinivky břišní a rakoviny prsu . CyPA v biologii rakoviny interaguje s CD147, který byl poprvé potvrzen u lidského karcinomu pankreatu v roce 2006 . Jurčenko a kol. prokázal, že CyPA reguluje buněčnou povrchovou expresi CD147 přes transmembránovou doménu CD147, čímž usnadňuje proliferaci rakovinných buněk pankreatu. Nadměrná exprese CyPA u mnoha druhů nádorů úzce koreluje s vývojem nádoru, maligní transformací, proliferací, apoptózou a metastázami . To je spekuloval, že CyPA mohly vyvíjet klíčovou roli ve vývoji a prognózy RCC a může být nový terapeutický cíl pro RCC. Výše uvedený výzkum CyPA a molekulárního mechanismu CD147 je však méně znepokojen. Proto je zapotřebí dalšího výzkumu k identifikaci funkce CypA a molekulárního mechanismu CD147 a/nebo CypA u karcinomu ledvin.
5. CD147 a CyPA v Akutní poškození Ledvin
Akutní poškození ledvin (AKI) se odhaduje na 1~2% hospitalizovaných pacientů nemocnice a prevalence je více než 40% při přijetí do intenzivní péče-jednotka . A mortalita u pacientů na JIP s AKI a multiorganovým selháním byla hlášena vyšší než 50% . Mechanismus AKI zůstává nejasný. V roce 2009, Drahý a jeho kolegy prokázal v cekální ligace a punkce (CLP) indukovaného, orgánového selhávání rozdílem v-gelová elektroforéza (DIGE), že cyclophilins včetně CyPA zvýšil v hojnosti po CLP a sepsí indukovanou dysfunkcí ledvin byla výrazně oslabené po CD147, receptor pro CyPA, byl inhibován anti-CD147 protilátek intraperitoneálně. Kromě toho, sérum, TNF-α, IL-6 a IL-10 koncentrace 24 hodin po CLP výrazně poklesla, který navrhl, že injekce anti-CD147 protilátek výrazně snížena pro – a proti-zánětlivých cytokinů výroby. Proto autoři došli k závěru, že anti-CD147 by mohla zabránit AKI a CD147 by se zdají být nové cíle pro sepsí indukovaného AKI, které je v souladu s představou Kato et al. . CD147 gen-deficientní myši také ukázal menší, trubkovité zranění tím, že brání migrace neutrofilů po renální ischemie/reperfuze, která je jedním z hlavních mechanismů AKI .
Pokud je nám známo, spotřeba energie může být spojena s AKI . V poslední době, CD147 nedostatek je zjištěno, vyvolat vyčerpání ATP v AKI způsobené ischemií a primární kultivované Bsg−/− Tec výsledek v ATP vyčerpání hypoxií . Tyto výsledky naznačují, že CD147 se může účastnit cyklu metabolismu laktátu interakcí s MCT, což je jedna z funkcí CD147 v AKI.
Několik studií bylo prokázáno, že extracelulární cyclophilin působí prozánětlivých účinek prostřednictvím CD147 a anti-CD147 protilátky anti-zánětlivé (viz Obrázek 2) . Patofyziologický význam interakce CyPA-CD147 pro zánětlivé procesy byl zkoumán na řadě zvířecích modelů. Výzkum na synoviálních makrofágů revmatoidní artritidy u pacientů pozorováno, že CyPA a CD147 exprese byly zjištěny a stimulace CD147 indukované produkce MMP-9 a prozánětlivých cytokinů a podporovat migraci buněk v makrofázích. V důsledku toho blokování interakce mezi CD147 a CyPA protilátkami v modelu artritidy indukovaném kolagenem vedlo k významnému snížení artritických symptomů . Nicméně, tak daleko, jak je ischemické poškození ledvin je znepokojen, CD147 může být dvojité hrany meče v procesu onemocnění, protože upregulated CD147 může mít za následek zničení tkáně prostřednictvím povznášející MMP výroby a indukují leukocytární infiltraci v ischemické tkáně . V poslední době, CD147 bylo zjištěno, že komunikovat s E-selektinu na podporu ledvin, zánět ledvin, ischemie/reperfuzního poškození zvýšením neutrofilní infiltrace do tubulointerstitium , což by mohlo hrát klíčovou roli v patogenezi postischemic selhání ledvin prostřednictvím uvolňování cytotoxických proteázy a kyslíku-odvozené radikály. Nicméně, tam byly žádné rozdíly v CyPA výraz mezi typem wild-type a Bsg−/− myší se ischemické AKI, což naznačuje, že interakce mezi CD147 a CyPA nemusí být zapojeny v rozvoji ischemické AKI . K úplnému pochopení této interakce jsou zapotřebí další studie.
Více nedávno, Zhu et al. předpokládám, že přes vyšetřování CD147 v hepatocelulární karcinom, že více CD147 výraz může vzbudit reakci zánětlivých cytokinů a T-buněk, ke zlepšení imunitního prostředí oddálit progresi hepatocelulárního karcinomu , podobně jako na možné role CD147 v sepsi. V současné době náš tým zkoumá potenciální role a mechanismy CD147 / CyPA u sepse a sepse vyvolané AKI. Studie v budoucnu doufejme integrují tato zjištění do diagnostiky a / nebo léčby sepse a AKI vyvolané sepse.
6. CD147 a CyPA u nefritidy
Lupus nefritida (LN) obvykle vede k vyšší úmrtnosti a špatné kvalitě života. Diagnostická přesnost pro mnoho biomarkerů, jako jsou neutrofilní katepsiny-associated lipocalin (NGAL) a monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), zůstává neuspokojivá . CD147 měl být komplikován v patogenezi LN polarizací T lymfocytů. V nedávné době byla provedena studie, pozorovat, že CD147 byl nápadně vyjádřené v zraněni glomerulů a infiltrací zánětlivých buněk bez zranění tubulech, a to jak plazmě a moči CD147 v krvi u pacientů s LN byly dvojité těchto patologických ovládání ty a zdravých kontrol . Bylo také hlášeno, že plazmatické hladiny CD147 silně korelovaly s hladinami CD147 v moči a hodnotami Cr v séru, zatímco hladiny CD147 v moči byly výrazně zvýšené než hladiny v plazmě. Plazmatické CD147 významně nadměrně exprimován v LN s těžkým zánětem a pozitivně koreluje významně s poruchou aktivity onemocnění, což naznačuje, že plazmatické CD147 úrovně může odrážet aktivitu onemocnění LN. Kromě toho, kombinace plazmové CD147 a složka C3 získat spolehlivé AUC úrovni (AUC, 0.92) pro odhad patologické LN činnosti a vyrábí přesné diagnózy pro vedení ideální V terapii. Pokud jde o CyPA, podílí se na zánětlivé odpovědi, a proto může být spojena s LN.
7. CD147 a CyPA v Renální Fibrózy
Renální fibrózy je důležitým faktorem a prognostický prediktor chronické progresivní selhání ledvin, což představuje přibližně 8-10% jedinců v rozvinutých zemích . Přesné buněčné mechanismy podporující tubulointersticiální fibrózu po akutním poškození ledvin zůstávají špatně eliminovány . V současné době se má za to, že nadměrná akumulace extracelulární matrice (ECM) vede ke stavu fibrózy . Syntéza a degradace ECM jsou komplikovaně modulovány TGF-β, MMP a dalšími.
velké množství výzkumů ukázalo, že makrofágy infiltrující do poškozeného interstitia by mohly zvýšit produkt cytokinů souvisejících s proliferací a aktivací fibroblastů. Jak již bylo zmíněno, CD147 je vyjádřena na makrofágy a působí jako ligand E-selektinu. Myši s trojitým knockoutem E-, P-A L-selektinu naznačují významné snížení náboru makrofágů po jednostranné operaci obstrukce ureteru . Data navrhují, že CD147 výraz na makrofágy mohou mít zásadní roli při infiltraci makrofágů do interstitium prostřednictvím vazby na selectins. Navíc experimentální studie pozorovaná na tubulárních epiteliálních buňkách (Tec) , že CD147 na fibroblastech se podílí na indukci hyaluronanu, který je spojen s diferenciací fibroblastů v reakci na TGF-β .
je dobře známo, že CD147 indukuje produkci Mmp a CD147 výraz ve fibroblastech se zvyšuje TGF-β1 indukuje fibroblastů–myofibroblast diferenciace a zvýšit buněčné kontraktility v remodelaci tkáně . Proto bylo navrženo, aby CD147 mohl hrát klíčovou roli v renální fibróze. Studie s myším modelem fibrózy jater uvádí, že hladina exprese CD147 se zvyšovala s rozvojem fibrogeneze a během spontánního zotavení jaterní fibrózy klesala . A vědci zjistili, že CD147 protilátek by působit inhibiční účinky na jaterní hvězdicovité buňky, aktivace a potlačení jaterní fibrózy . Nedávná studie odhalila, že Bsg – / – myši v intersticiu používající jednostranný model obstrukce ureteru měly mnohem méně fibrózy než Bsg+/+ 14 dní po operaci a aktivity MMP-2 a MMP-9 byly potlačeny u Bsg – / – myší. Kromě toho byla TGF-β odpověď nižší v primárních Bsg – / – tubulárních epiteliálních buňkách. Výše popsané výsledky prokázaly, že CD147 podporuje vznik renální fibrózy a navrhl, že CD147 by mít více efektů na podporu renální fibrózy jako hyaluronan výroby, regulace Mmp, a infiltrace makrofágů a může být román kandidát cílový gen pro prevenci orgánové fibrózy a therapeutics cílení. V budoucnu, blokáda CD147 pomocí siRNA nebo anti-CD147 protilátek může být provedena in vivo a in vitro dále ověřit účinky CD147 na renální fibrózy.u pacientů se zánětlivou kardiomyopatií bylo zjištěno, že CyPA a CD147 jsou upregulovány. Cypa – / – myši s myokarditidou indukovanou coxsackievirem B3 prokázaly významně snížený nábor T buněk a makrofágů po 8 dnech ve srovnání s divokými myšmi. Léčba NIM811, inhibitorem CyPA, vedla 12. den k významnějšímu snížení fibrózy myokardu. Výše uvedená studie ukazuje, že CyPA se může podílet na tvorbě fibrózy myokardu. V krysím modelu s tetrachlormethan-indukované fibrózy jater, NIM811 bylo potvrzeno snížení exprese tkáňového inhibitoru metaloproteinázy-1 a TGF-β . Proto je rozumné předpokládat, že se CyPA také podílela na tvorbě renální fibrózy.
8. Závěry a Budoucí Směry
na Základě výše uvedeného různé studie přezkoumány, to je jasné, v onemocnění ledvin, které oba CD147 a CyPA mají multifunkční vlastnosti, a to jak samostatně a jako interakci komplexu. Rostoucí důkazy prokazují klíčovou roli CD147 u onemocnění ledvin, včetně renálního karcinomu a AKI, pravděpodobně prostřednictvím regulace různých buněčných signálních drah. Proto se zdá, že cílení na CyPA a CD147 představuje slibnou strategii pro léčbu onemocnění ledvin. siRNA specifické cílení CD147 je užitečným nástrojem k umlčení genu CD147 a inhibici jeho aktivity . Tato metoda však nebyla ve výše uvedených studiích použita. K osvětlení konkrétní funkce CD147/CyPA v onemocnění ledvin, více výzkum je třeba provést pro lepší pochopení mechanismů, na nichž CD147/CyPA v rámci různých biologických a patofyziologických podmínek. Konečně, to bude zajímavé vidět, jestli tato zjištění by mohlo být využito terapeuticky a vést k vývoji nových léků, které brání nebo případně zvrátit zavedené onemocnění ledvin.
střet zájmů
autoři prohlašují, že neexistuje žádný střet zájmů ohledně zveřejnění tohoto příspěvku.
autorský příspěvek
Xin Qu a Chunting Wang přispěli k této práci stejně.
poděkování
tato práce byla podpořena granty Národní Přírodovědné nadace Číny (č. 81372473) a čínské Postdoktorandské vědecké nadace (č. 2014M550766).
