Karcinoidní nádory jsou méně časté malignity, které vznikají z enterochromafinních buněk, obvykle se nachází v gastrointestinálním traktu nebo plic.1 v době diagnózy má 20% až 30% pacientů diseminované onemocnění a má karcinoidní syndrom, charakterizovaný kožním vazomotorickým návalem, sekrečním průjmem a bronchospasmem.1,2 syndrom je způsoben uvolňováním nádoru serotoninu a dalších vazoaktivních látek. U 50% až 60% těchto pacientů s karcinoidním syndromem lze nalézt srdeční léze určitého stupně. Klasicky, vláknitá deska–jako endokardiální zahušťování způsobuje zatažení a fixaci pravostrannou srdeční chlopně, což často vede k závažné srdeční selhání.3-6

Údaje o přežití pacientů s karcinoid onemocnění srdce byly poněkud protichůdné; medián přežití pacientů v hlášena série se liší od méně než 1 rok více než 4 roky.6-8 většina těchto údajů dále zahrnuje pacienty diagnostikované a léčené v letech 1980 až 1990. Od roku 1990 se široce používají analogy somatostatinu, dearterizace jaterních tepen a v poslední době náhrada srdeční chlopně. Význam tohoto Pro výsledek pacientů s karcinoidním srdečním onemocněním je neúplně pochopen. Účelem této studie je popsat prognóza pacientů s metastatickým karcinoid onemocnění a echokardiograficky prokázanou karcinoid onemocnění srdce vidět na Mayo Clinic v průběhu posledních 2 desetiletí.

metody

výběr pacienta

studie byla schválena institucionální revizní komisí. Od roku 1981 do roku 2000, 270 pacientů s metastázami karcinoidu a karcinoidním syndromem byly uvedené pro echokardiografické hodnocení na Mayo Clinic, Rochester, Minn. Diagnóza metastatického karcinomu karcinoid onemocnění byla založena na přezkumu mimo záznamy, patologie vzorky, torakoabdominální počítačová tomografie, a zvýšené hladiny 5-hydroxyindole octová kyselina (5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ) ve 24hodinovém vzorku moči. Echokardiogramů byly klinicky indikováno z důvodu příznaků nebo fyzické zjištění onemocnění srdečních chlopní nebo předoperační hodnocení před parciální hepatektomii. U 200 pacientů byla diagnóza karcinoidního srdečního onemocnění potvrzena echokardiografií; tito pacienti byli zařazeni do studie. Kohorta byla rozdělena do 3 skupin stejné velikosti podle data první diagnózy karcinoidního srdečního onemocnění. Skupina A zahrnuje pacienty, u nichž diagnóza karcinoid onemocnění srdce byl vyroben od roku 1981 do června 1989 (n=66); skupina B zahrnovala pacienty, u nichž počáteční diagnóza byla provedena od července 1989 do Května 1995 (n=67); a skupina C zahrnovala pacienty, u nichž počáteční diagnóza byla stanovena od června 1995 až 2000 (n=67). Demografické údaje, léčba karcinoidního syndromu a funkční třída New York Heart Association (NYHA) byly získány přezkoumáním lékařských grafů. Třída NYHA byla zaznamenána v době první diagnózy karcinoidního srdečního onemocnění a bezprostředně před operací srdce. Z pacientů zařazených do studie 2 užívali inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a 1 pacient užíval námelový alkaloid. Žádný z pacientů neužíval fenfluramin, fentermin nebo pergolid.

echokardiografie

2D a Dopplerova echokardiografie byla provedena standardními technikami a vybavením. Všechny studie byly provedeny zkušenými sonografy a přezkoumány personálními kardiology s pokročilým výcvikem v echokardiografii.

diagnóza karcinoid onemocnění srdce byla založena na přítomnosti charakteristických zahušťování, sníženou schopností pohybu a/nebo zatažení trikuspidální a pulmonální chlopně, což vede k dysfunkci podílejí ventily, nebo přítomnost infarktu metastáz. Velikost pravé komory, systolická funkce a velikost pravé síně byly hodnoceny vizuálně a tříděny semikvantitativně na základě 2D obrazů získaných ve 3 rovinách. Regurgitace trikuspidální chlopně byla také hodnocena semikvantitativně na základě vizuální interpretace velikosti regurgitantního proudu s barevným tokem a Dopplerovými záznamy transtricuspidálního přítoku a toku jaterní žíly. Plicní chlopně regurgitace byla odstupňována semiquantitatively na základě šířky a velikosti regurgitant jet určena color Doppler a od Doppler nahrávky z pravé komory odliv. Z dopplerovských záznamů kontinuálních vln přes trikuspidální chlopeň byla měřena maximální rychlost trikuspidálního regurgitantu a střední gradient přítoku. Ze záznamů odtoku pravé komory byla měřena maximální rychlost antegrády přes plicní chlopeň.

biochemické testy

všichni pacienti měli více 24hodinových vzorků moči kvantitativně analyzovaných na 5-HIAA. Pro tuto studii byla zaznamenána nejvyšší hodnota před nebo v době diagnózy karcinoidního srdečního onemocnění a hodnota bezprostředně před operací srdce.

sledování

vitální stav byl hodnocen z přehledu grafů a prostřednictvím indexu úmrtí agentury sociálního zabezpečení (duben 2004). Primárním koncovým bodem byla smrt ze všech příčin.

Statistické Analýzy

Kontinuální data jsou reprezentována mediány s 25 a 75 percentily, pokud není uvedeno jinak. Rank sum testy byly použity pro srovnání spojitých proměnných s Mann-Whitney test pro porovnání 2 nezávislých skupin a Kruskal-Wallis test pro srovnání 3 nezávislých skupin. Kategorické proměnné byly porovnány s testem χ2.

přežití bylo vypočteno metodou mezní hodnoty produktu a bylo vyneseno podle Kaplan-Meierovy metody. Srovnání úmrtnosti mezi podskupinami bylo testováno pomocí log-rank testu. Doba pozorování byla vypočtena od první diagnózy karcinoidních srdečních chorob až po smrt nebo cenzuru (duben 2004). Posoudit změny úmrtnosti během 3 časových období, byla provedena vícerozměrná analýza proporcionálních rizik Cox. Nejprve byla provedena analýza se skupinou a jako referenční skupinou (poměr rizik=1,0) ve srovnání s dalšími 2 skupinami s úpravou klinických charakteristik a léčby při diagnóze karcinoidního srdečního onemocnění (model 1). Poté byla do tohoto modelu zahrnuta srdeční chirurgie (model 2). Protože předpoklady poměrného hazardu nebyly platné po srdeční operaci (P=0,01), kardiochirurgie byla zapsána jako časově závislou veličinou. Hodnota pravděpodobnosti menší než 0,05 byla považována za významnou. Pro výpočty byla použita SPSS verze 10.0 (SPSS Inc).

Výsledky

Klinické charakteristiky, 5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ úrovni, a řízení syndromu karcinoidu v diagnostice karcinoidu onemocnění srdce jsou uvedeny v Tabulce 1. Karcinoidní srdeční onemocnění bylo diagnostikováno 1, 5 roku (0 ,3 až 4, 6 roku) po diagnóze karcinoidního onemocnění ve skupině a. To se nelišilo v ostatních skupinách (skupina B 1,1 roku, skupina C 1,4 roku; P=0,63). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve věku, pohlaví nebo primárním místě nádoru mezi skupinami (Tabulka 1). U pacientů s diagnózou karcinoid onemocnění srdce během posledního období byly charakterizovány nižší vrchol 5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ a větší využití zacházení s somatostatin a jaterní tepna embolizace než u pacientů z dalších 2 časových období (Tabulka 1).

Echokardiografie (Tabulka 2) prokázány charakteristické karcinoid zapojení pravostrannou ventily (Obrázek 1) u 199 pacientů. U 87 chirurgicky léčených pacientů potvrdily patologické vzorky přítomnost karcinoidního plaku s hrubým zhrubnutím ve všech resekovaných chlopních. Postižení samotné trikuspidální chlopně bylo hlášeno u 33 pacientů (16%). Metastázy myokardu bez postižení chlopní byly pozorovány u 1 pacienta. Při první echokardiografii mezi skupinami nebyly žádné rozdíly v závažnosti onemocnění trikuspidální chlopně. Onemocnění plicní chlopně bylo častější ve skupině C (tabulka 2). Ačkoli většina pacientů měla při diagnóze příznaky srdečního selhání, středně těžká nebo těžká regurgitace trikuspidální chlopně byla přítomna u 23 pacientů (11%) bez únavy nebo dušnosti při námaze (třída I NYHA).

Řízení Syndromu Karcinoidu a Karcinoid Onemocnění Srdce

Somatostatinu byly použity zřídka u pacientů diagnostikovaných v prvním období, vzhledem k tomu, že většina pacientů ve zbývajících obdobích byli léčeni analogy somatostatinu (Tabulka 1). Ligace jaterních tepen byla používána častěji v časných skupinách, zatímco embolizace jaterních tepen byla preferována v poslední skupině (Tabulka 1). Cytotoxická chemoterapie byla používána častěji ve skupině a než ve skupinách B A C (tabulka 1).

srdeční chirurgie s náhradou dysfunkčních chlopní byla provedena 5 měsíců (1 až 19 měsíců) po první diagnóze karcinoidního srdečního onemocnění u 87 pacientů (Tabulka 3). Pacienti, kteří podstoupili chirurgický zákrok, měli pokročilejší chlopenní dysfunkci než lékařsky léčení pacienti. Procento pacientů, kteří podstoupili operaci, se během 3 časových období zvýšilo (Tabulka 4). Ve skupině a podstoupilo operaci 12 pacientů (18%). To se zvýšil na 32 pacientů (48%) ve skupině B a 43 pacientů (64%) ve skupině C (P<0.001). Ačkoli většina pacientů byla závažně symptomatická, 1 pacient ve skupině a, 3 ve skupině B a 11 ve skupině C byl v době operace pouze mírně symptomatický (třída NYHA II) (P=0, 03). Všichni tito pacienti měli těžkou dysfunkci trikuspidální a plicní chlopně a přetížení objemu pravé komory.

Výsledek

V celé populaci, 149 pacientů zemřelo během follow-up, a mediánu přežití o 2,6 let (95% CI 1,6 až 3,2 roky) od první diagnózy karcinoidu onemocnění srdce a 5,9 let (95% CI 5,0-6,8 let) od první diagnózy metastatického karcinoidu onemocnění. Medián přežití byl signifikantně nižší ve skupině A (1,5 let, 95% CI 1,1 do 1,9 roku; 62 úmrtí) než u skupiny B (3.2 let, 95% CI 1,3-5,0 let; 53 úmrtí) a C (4, 4 let, 95% CI 2,4 až 7.1 let; 34 úmrtí; P=0.009; Obrázek 2).

V multivariační model upravený pro léčebné a klinické charakteristiky (model 1), riziko úmrtí u skupiny B (poměr rizik 0.67, 95% CI 0.46-0,99, P=0.04) a C (hazard ratio o 0,61, 95% CI 0,39-0.92, P=0.006) byla významně snížena v porovnání se skupinou A (Tabulka 5). V tomto modelu, věk, NYHA třídy III nebo IV, střední nebo těžká dilatace pravé komory, a nadměrné vylučování 5-HIAA byly prediktory smrti. Obrázek 3 ukazuje Kaplan-Meierovy odhady přežití u pacientů rozdělených podle třídy NYHA a velikosti pravé komory stratifikované pro srdeční chirurgii.

Mezi 87 pacientů, u nichž náhrada chlopně byla provedena, medián přežití od první diagnózy karcinoidu onemocnění srdce 4,8 let (3,8 až 5,7 let). Časná pooperační mortalita po chirurgickém zákroku (úmrtí do 30 dnů po operaci) byla u všech pacientů 16% (95% CI 8% až 24%). Pooperační mortalita byla 25% ve skupině A (3 pacienti), 22% (7 pacientů) ve skupině B a 9% (4 pacienti) ve skupině C (P=0.22). U pacientů, kteří zemřeli během prvních 30 pooperačních dní, 5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ bezprostředně před operací byla vyšší než u pacientů, kteří přežili časné pooperační období (medián 250 mg/24 h versus 147 mg/24 h, P=0.03). Nicméně, předoperační NYHA třída, věk, předoperační management (použití somatostatinu, jaterní dearterializations), a frekvence výkon plicní řízení ventilu se nelišily mezi těmi, kdo zemřel nebo přežil časném pooperačním období (P>0.20). U pacientů je v NYHA třídy II, kteří podstoupili chirurgický zákrok, žádné časné pooperační úmrtí byly pozorovány, a medián přežití byl 5.2 (o 5,3 na 6,7) let. Náhrada plicní chlopně byla provedena u 23 pacientů s mediánem přežití 2,8 (1,6 až 4,8) let ve skupině B a 6,0 (2,9 až 11,0) let ve skupině C. V multivariační analýzy, které zahrnovaly srdeční chirurgie jako časově závislou veličinou, výkon srdeční operaci bylo zjištěno, že být spojena s významně lepší výsledek (poměr rizik 0.44, 95% CI 0.29 na 0,61, P<0, 001; Tabulka 5). Když byla do modelu zahrnuta srdeční chirurgie, časové období diagnostiky karcinoidního srdečního onemocnění se stalo nevýznamným (Tabulka 5).

Diskuse

tato studie ukazuje, že prognóza pacientů s metastatickým karcinoid onemocnění a karcinoid onemocnění srdce se podstatně zlepšila v průběhu posledních 2 desetiletí navzdory smrtící povaze onemocnění. Ačkoli definitivní příčinu zlepšení přežití nelze určit z této retrospektivní studie, údaje naznačují, že chlopenní chirurgie pro karcinoidní srdeční onemocnění mohla přispět.

kardiovaskulární účinky karcinoidního onemocnění zahrnují strukturální poškození srdce a hemodynamické poruchy. Strukturální léze jsou charakterizovány plaquelike vláknité endokardiální zahušťování, že klasicky zahrnuje pravé straně srdce.3,9 vzhledem k zatažení a fixaci ventilů je trikuspidální regurgitace téměř univerzálním nálezem.3 časté je také zapojení plicní chlopně, což vede k regurgitaci a stenóze. V mnoha pacientů, strukturální chlopenní léze povede k symptomatické pravostranné srdeční selhání (edém, hepatomegalie, únava s námahou, a nízký srdeční výdej).

vývoj srdečních karcinoidních plaků souvisí s expozicí pravého srdce serotoninu a dalším vedlejším produktům nádoru uvolňovaným z jaterních metastáz. Bylo to na základě vyšší koncentrace 5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ u pacientů s karcinoid onemocnění srdce než u karcinoidu u pacientů bez srdeční involvement3,4,6 a na in vitro studie prokazující přítomnost receptorů serotoninu v subendokardiální buněk,10 s stimulace receptoru vede k proliferaci buněk.11 vývoj karcinoidního srdečního onemocnění však zůstává neúplně pochopen, protože vývoj a progrese srdečních lézí se může objevit i přes agresivní zásah ke zmírnění uvolňování serotoninu.5

vzhledem k vzácnosti onemocnění několik studií zkoumalo prognózu pacientů s karcinoidním srdečním onemocněním. U 19 pacientů s potvrzenou karcinoid onemocnění srdce a velký počet pacientů s benigní onemocnění, ale žádné postižení srdce, Robiolio et al6 uvádí, že přežití se zdá být podobné. Více nedávno, Westberg a associates8 prokázáno, že závažnost trikuspidální chlopně regurgitace byl důležitý prediktor výsledku v 52 pacientů je uvedeno echokardiografie vzhledem k podezření na karcinoid onemocnění srdce. V této studii byli hodnoceni pouze pacienti s karcinoidním srdečním onemocněním. U těchto pacientů s pokročilým metastazujícím karcinoidním onemocněním byla prognóza špatná, s mediánem přežití pouze 2,6 roku po diagnóze srdečního postižení. Pokročilá třída NYHA a velikost pravé komory byly identifikovány jako důležité prediktory výsledku. To naznačuje, že závažnost a hemodynamický důsledek karcinoidního srdečního onemocnění přispívá k vysoké úmrtnosti.

tato studie je první, která hodnotí časové změny úmrtnosti u pacientů s karcinoidním srdečním onemocněním. Jsme prokázat zlepšení v mediánu přežití od 1.3 let v roce 1980 na více než 4 roky v pozdní 1990. Výrazné změny v terapeutické vedení karcinoid onemocnění v průběhu studijního období mohou účtu pro zlepšení v přežití. Zavedení analogů somatostatinu v roce 1986 způsobilo revoluci v léčbě karcinoidního syndromu.12 analogy somatostatinu působí vazbou na receptory somatostatinu, 13 inhibuje sekreci vedlejších produktů nádoru a zmírňuje příznaky u většiny pacientů.12,14,15 Navzdory symptomatické prospěch, radiologické regrese nádoru je vzácný,16 a zlepšení přežití s somatostatin léčby nebyla prokázána. Kromě toho je dearterizace jaterních tepen účinná při zmírnění příznaků snížením přívodu krve do metastáz.17,18 podobně jako u léčby analogy somatostatinu byl účinek dearterizace jater hlavně symptomatický a chybí údaje prokazující významný dopad na přežití.17 V souladu s tím, tato studie naznačuje, že lepší medián přežití byl z velké části nesouvisí s somatostatin léčbu jater a dearterialization. Vzhledem k neuspokojivým výsledkům cytotoxické chemoterapie u maligního karcinoidního syndromu je nepravděpodobné, že by rozdíl v použití chemoterapie mezi skupinami ovlivnil výsledky.

důležitou změnou v léčbě pacientů s pokročilým srdečním postižením bylo zavedení srdeční chirurgie s náhradou dysfunkčních chlopní. Předchozí studie z naší instituce, naznačují, že srdeční intervence s náhrada trikuspidální chlopně (a u vybraných pacientů, náhrada pulmonální chlopně) zlepšuje funkční stav a zmírňuje pravé komory přestavby,22 2 důležité prediktory nepříznivého výsledku v této studii. V roce 1995 Connolly et al7 uvedli, že navzdory vysoké perioperační mortalitě bylo u pacientů léčených chirurgicky dosaženo trendu ke zlepšení dlouhodobého výsledku. Vysoká perioperační mortalita byla také hlášena Robiolio et al, 23, zejména u karcinoidních pacientů starších 60 let. Tato studie ukazuje, že perioperační úmrtnost byla snížena z >20% na aktuálně <10%. Kritéria pro doporučení kardiochirurgie byla založena na symptomatickém selhání pravé komory v důsledku karcinoidního srdečního onemocnění nebo před velkou jaterní resekcí metastáz. Hladký pooperační průběh však vedl v posledním období k liberálnějšímu doporučení pro výměnu chlopně. Proto, zatímco operace v raných obdobích byla prováděna pouze u těžce symptomatických pacientů, v posledním období byl nabídnut rostoucí počet mírně symptomatických pacientů. Doporučení k chirurgickému zákroku u těchto pacientů bylo založeno na těžké chlopňové dysfunkci a přetížení objemu pravé komory. Ačkoli čísla byla malá, bylo to zjevně provedeno bez nadměrné úmrtnosti a dlouhodobé přežití po operaci bylo příznivé. Kromě toho bylo u většiny zaznamenáno symptomatické zlepšení. A konečně, multivariační analýzy ukazují, že když byla do modelu zahrnuta kardiochirurgie, čas diagnózy již nebyl významný. Ve světle těchto výsledků se zdá pravděpodobné, že u vybraných pacientů by pozorované zlepšení mediánu přežití mohlo souviset s chirurgickou léčbou karcinoidního srdečního onemocnění.

nebyli jsme schopni identifikovat definitivní prediktory časného nežádoucího pooperačního výsledku na základě předoperačních charakteristik. Nicméně, předoperační 5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ byla vyšší u pacientů s perioperační mortalitou, což opatrností u pacientů s nedostatečnou kontrolou systémového onemocnění.

Omezení studie

současná data musí být interpretována s ohledem na retrospektivní, nerandomizovaný design. Pozorované zlepšení prognózy by mohlo jednoduše souviset se zvyšujícím se používáním echokardiografie a zkreslení doporučení. Echokardiogramy mohly být získány dříve u méně symptomatických pacientů v novějších kohortách. I když pacienti v poslední kohortě byli těžce symptomatické s pokročilou srdeční léze, je možné, že v důsledku postoupení zaujatost, těchto pacientů měla karcinoid onemocnění, které dobře reagovaly na paliativní léčbu, která z pacientů, vhodnější pro srdeční chirurgii a možná přinesly příznivější výsledek. I když jsme se snažili snížit tuto zaujatost pomocí vícerozměrných analýz, optimálním přístupem by byla prospektivní randomizovaná studie, ale vzhledem k vzácnosti onemocnění by to nebylo proveditelné. Z údajů se zdá, že postižení plicních chlopní bylo v poslední skupině pokročilejší. Protože echokardiografické vizualizace plicní chlopeň může být náročné, zlepšení echokardiografické zařízení s vyšší časové a prostorové rozlišení může mít za následek zlepšení uznávání plicní ventil zapojení.

závěry

tato studie ukazuje, že prognóza metastatického karcinoidního syndromu a karcinoidního srdečního onemocnění se v posledních 2 desetiletích zlepšila. Studie také dokumentuje, že perioperační mortalita se snížila a že dlouhodobý výsledek po operaci chlopně je příznivý. I když žádná definitivní příčina, pro zlepšení celkového přežití může být stanovena z této retrospektivní studie, údaje naznačují, že zavedení chirurgické intervence pro karcinoid onemocnění srdce může být přispěvatelem.

poznámky pod čarou