Hlavní Text

Mentálním postižením (ID) je definována jako podstatné snížení hodnoty kognitivní a adaptivní funkce s nástupem v dětství a má odhadem prevalence 1,5%-2.0%.1 rychlý vývoj nových technologií, včetně sekvenování nové generace, umožnil objasnění velkého počtu dříve nediagnostikovaných Mendelovských poruch v posledních letech. To platí zejména pro děti s zdánlivě sporadických, non-syndromic nebo mírné poruchy forem mentálního postižení a/nebo globální vývojové zpoždění (ID/GOO), který nemohl být systematicky analyzovány na celogenomové úrovni před příchodem chromozomální microarrays a celé exome nebo sekvencování genomu. Nedávné studie skutečně identifikovaly patogenní de novo mutace u rychle rostoucího počtu jedinců s ID / GDD, a tak prokázaly sílu zejména sekvenování proband-rodičovské trio.2-4

Zde jsme se hlásí pět nesouvisejících osob, tři muži a dvě ženy, s ID/GOO, závažné poruchy řeči, a podobné (byť subtilních) obličeje dysmorphisms (Tabulka 1; Obrázek 1). Ve všech pěti osob, trio celek-exome sequencing identifikovány kauzální de novo posunovými nebo nesmysl mutace v CHAMP1 (chromozom zarovnání-udržování přítomný 1; také se nazývá TÁBOR, ZNF828, nebo C13orf8). CHAMP1 (GenBank: NM_032436. 2; MIM: 616327) kóduje zinc-finger protein, který se podílí na udržování kinetochorům-mikroskopický nástavec během mitózy a regulace přesné segregaci chromozomů,5 jak známo, rozhodující pro kortikální a duševní vývoj.6 všechny biologické vzorky a obrázky byly získány po písemném informovaném souhlasu rodičů postižených jedinců. Studie byla provedena v souladu s prohlášením Helsinských protokolů a schválena etickými komisemi příslušných orgánů.

první proband (individuální II-1 rodina) je první dítě zdravých nepříbuzných rodičů Evropského původu. Narodil se po normálním těhotenství ve 40. týdnu těhotenství s normální porodní hmotnost a délku a hraniční occipitofrontal obvod hlavy (OFC), 33 cm (-2 SD). Potíže s krmením, zvracení a ztráta hmotnosti charakterizovaly rané postnatální období. Vývojové zpoždění, svalová hypotonie a strabismus se poprvé projevily ve věku 3 měsíců. Hyperopie byla diagnostikována ve věku 9 měsíců. Všechny milníky motorického vývoje byly zpožděny; převaloval se na 12 měsíce, sedí na 12 měsíce, plazení na 30 měsíce, a chůze na 4 roky. Ve věku čtyř let vykazoval závažné vývojové zpoždění s mikrocefalií (OFC -2,2 SD) a truncální a orofaciální hypotonií. Jeho chůze byla mírně ataxická, a projevoval stereotypní pohyby včetně častého třepotání rukou a jactitation. Jeho chování bylo velmi přátelské a otevřené. Kromě společného hypermobility a pupeční kýly, mírné poruchy funkce byly pozorovány, včetně zploštělý týl, dlouhý obličej, krátký nos s antiverse nosní dírky, krátké philtrum, tenké a stanové horní ret, everted spodní ret, špičatou bradou, vysoké klenuté patro, a dysplastických zuby (Obrázek 1A). Vývoj jazyka byl významně zpožděn a omezen na tři slova ve věku 4 let. Jeho rodiče navíc pozorovali snížený pocit bolesti. Mozek MRI, provádí ve věku 4 let, odhalil mírné generalizovaná atrofie mozku, zjednodušený gyral vzor, a mírné cerebelární kortikální dysplazie připomínající mírné formě částečné rhombencephalosynapsis s pojistkou typu superior posterior cerebelární hemisféry, ale odděleny horší přední mozečkové hemisféry (Obr. S1). Konvenční chromosomové analýzy lymfocytů, interfázní fluorescenční in situ hybridizace (FISH) analýzy v bukální stěr buněk, array komparativní genomová hybridizace (CGH), SNRPN-locus metylace analýza (MIM: 182279) a bylo provedeno přímé sekvenování ARX (mim: 300382), z nichž všechny poskytly normální výsledky. To nás přimělo provést sekvenování tria exome se vzorky DNA zdravých rodičů i probandu, jak bylo popsáno výše.2 stručně řečeno, kódující fragmenty DNA byly obohaceny sadou SureSelect Human All Exon 50Mb V5 (Agilent) a sekvenování bylo provedeno na systému HiSeq2500 (Illumina). Čte byly vyrovnány na lidský genom shromáždění hg19 (UCSC Genome Browser) s Burrows-Wheeler Aligner (BWA, v. 0.5.87.5), a detekce genetické variability byla provedena s SAMtools (v. 0.1.18), PINDEL (v. 0.2.4 t), a ExomeDepth (v. 1.0.0). Bioinformatická filtrování nezjistil vzácné kandidáta varianty (menší frekvenci alel < 0.01) po autozomálně-recesivní nebo X-vázaná recesivní způsob dědičnosti. Identifikovali jsme však jednu ne anotovanou de novo změnu sekvence se závažným dopadem na strukturu proteinu (tabulka S1A). Tento 2 bp delece v cDNA pozici 1,866 bp (c.1866_1867delCA) v CHAMP1 předpokládá se, že změnit čtecí rámec a k vyvolání předčasného stop kodonu na aminokyseliny 629 (p.Asp622Glufs∗8). Sanger sekvenování potvrdilo heterozygotní c.1866_1867delCA mutace u probanda (Obrázek S2) a jeho absence z krve DNA obou rodičů.

druhý proband (jednotlivec II-3 rodiny B) je třetí dítě nekrvavých nizozemských rodičů. Chlapec se narodil po bezvýznamném těhotenství ve 39 týdnech těhotenství. Jeho porodní váha byla normální. V novorozeneckém období měl potíže s krmením a byl šest týdnů krmen trubičkou. V prvním měsíci jeho života byl zaznamenán zpožděný vývoj a zhoršené vidění. MRI mozku ve věku 3 měsíců vykazovala mírně zpožděnou myelinizaci. Byl ovlivněn těžkou hypotonií, která se postupem času zlepšila. Kromě toho trpěl opakujícími se infekcemi horních cest dýchacích a aspiračními pneumoniemi. Ve věku 2 let, vyšetření odhalilo několik dysmorfní rysy, včetně brachycephaly, nízké čelní vlasové, hypertelorismus, epicanthic záhyby, a široký kořen nosu. Jeho výška byla -2.2 SD, zatímco jeho hmotnost a jeho OFC byly v normálním rozmezí. Byl schopen stát s určitou podporou ve věku 2 let.5 let a pěšky pár kroků bez podpory, ale s nedostatečnou rovnováhou hlavy ve věku 3 let. Ukázal stereotypní chování charakterizované otáčením, kroucením pohybů paží a rukou, povzdechem a třesem jeho těla. Noční frontotemporální epilepsie, pravděpodobně způsobující spánkovou apnoe, byla úspěšně léčena karbamazepinem. I když má low vision s optimální vizuální evokované potenciál a normální elektroretinogram, způsobit jeho poškození zraku, je stále neznámý. Ve věku 5 let, re-vyšetření ukázalo, velmi veselý chlapec s stereotypies, jak je popsáno výše, žádný řeči a čelní upsweep vlasů, oči mandlového tvaru, vysoké patro, malé zuby, a diasthema, kromě výše uvedených dysmorfní rysy (Obrázek 1B). Vyvinul také pupeční kýlu. V průběhu času základní metabolické studie, sekvenční analýza ATRX (MIM: 300032), SNP pole a methylační studie pro Prader-Williho syndrom (MIM: 176270) přinesly normální výsledky. Proto jsme provedli sekvenování trio-exome se vzorky DNA rodičů a probandu, jak bylo popsáno výše.3 stručně řečeno, exome-sekvenování bylo provedeno s pevným 5500XL strojem (Life Technologies) po obohacení Agilent SureSelectXT Human All Exon 50Mb Kit (Agilent). Data byla analyzována pomocí softwaru LifeScope (Applied Biosystems, Life Technologies). De novo analýza byla provedena s rodiči a proband DNA, určit jediného non-komentovaný, de novo změna pořadí s vážným dopadem na strukturu bílkovin (Tabulka S1B). To bylo jedno-nukleotidových variant (SNV) c.1768C>T v CHAMP1, což má za následek nesmyslné mutace na aminokyselině 590 (p.Gln590∗). Sanger sekvenování potvrdilo heterozygotní c.1768C>T mutace u probanda (Obrázek S3) a jeho absence z krve DNA obou rodičů.

třetí proband (jednotlivec II-2 z rodiny C) je 18letý muž, druhé ze tří dětí narozených nekrvavým nizozemským rodičům. Narodil se v gestačním týdnu 39 po bezproblémovém těhotenství as normální porodní hmotností a výškou. OFC ve věku 6 týdnů byl -2,1 SD. Hypotermie a problémy s krmením charakterizovaly první dny života a bylo podezření na reflux jícnu. Hypotonie a vývojové zpoždění se projevily v prvních měsících. Ve věku 1 rok, vývojové zpoždění a problémy s krmením, spojené s hubnutí vedl k rozsáhlé klinické práce, odhalující normální výsledky v metabolické analýzy, MRI mozku, stanovení kostního věku, lebky X-ray, a pH-metrie. Analýza motility esofegea ukázala snížené pohyby polykání, ale vyloučila strukturální anomálii. Byla diagnostikována intermitentní exotropie a vysoká hyperopie (+6,25 dioptrií (dpt), bilaterálně). Klinické vyšetření odhalilo silné zploštění týlní kosti a zvýšené rozestupy jeho velkých a prominentních horních řezáků. Krmení se postupem času zlepšovalo. Trpěl opakovanými infekcemi horních cest dýchacích a gastritidou. Motorové milníky byly zpožděny, včetně převrácení na 9 měsíce, sedí na 13 Měsíce, a chůze na 30 měsíce. Jeho jazykový vývoj byl také výrazně zpožděn. První slova promluvil ve věku 3 let. Opakované zvýšení kyseliny pipekolové v séru vyvolalo rozsáhlé metabolické zpracování, včetně analýzy faktoru stimulujícího kolonie, fibroblastů a jaterní tkáně. Normální výsledky způsobily, že peroxisomální vada byla nepravděpodobná. Na poslední návštěvu ve věku 18 let, jeho hmotnost, délku a OFC byly nižší než normální rozmezí (hmotnost -2.7 SD; výška -2.9 SD; OFC -3.1 SD). Autismus byl diagnostikován. Mluvil v krátkých větách s nezřetelnou řečí. Miloval hudbu a plavání a byl schopen dobře ovládat svůj počítač. Jeho chování bylo přátelské. Rodiče hlásili snížený pocit bolesti. Klinické vyšetření odhalilo, svalová hypotonie, zejména orofaciální hypotonie s otevřenými ústy vzhled a slinění, dlouhý obličej, upslanting oční trhliny, krátké philtrum, tenký horní ret a everted spodní ret, špičatou bradou, a nízko posazené uši (Obrázek 1C). V průběhu let, karyotypizace, array CGH, a RYBY a metylace testování na chromozomální oblasti 15q11q13, stejně jako analýzy ARX, VPS13B (MIM: 607817), a UBE3A (MIM: 601623) byla provedena bez patogenních nálezů. To nás přimělo k provedení diagnostického tria exome sekvenování se vzorky DNA probandu a obou rodičů. Exomy byly obohaceny o SureSelect XT Human All Exon V5 Kit (Agilent) a sekvenovány v režimu rapid run na sekvenčním systému Hiseq2500 (Illumina). Čte byly zarovnány hg19 s BWA (BWA-MEM v. 0.7.5. a) a varianty říkalo se Analýzy Genomu Toolkit haplotyp volajícího (v. 2.7-2). Zjištěné varianty byly anotovány, filtrovány a upřednostňovány pomocí platformy Bench Lab NGS (Cartagenia). De novo mutace analýza, filtrování všechny zjištěné varianty proti rodičovské populace a variant, identifikoval jeden non-komentovaný, de novo změna pořadí s vážným dopadem na strukturu bílkovin (Tabulka S1C). To byl CHAMP1 SNV c.1192C>T, což má za následek nesmyslné mutace na aminokyselině 398 (p.Arg398∗). Heterozygotní c.1192C>T mutace byla ověřena a prokázána de novo pomocí Sangerova sekvenování (údaje nejsou uvedeny).

čtvrtý proband (jednotlivec II-2 z čeledi D) je dichorionické diamniotické dvojče nizozemského původu. Matka otěhotněla po oplodnění in vitro (IVF) intracytoplazmatickou injekcí spermií (ICSI) kvůli otcovské oligoastenospermii. Těhotenství komplikovala preeklampsie. Dívka se narodila ve 37 týdnech a 2 dnech těhotenství a porodila císařským řezem. Její porodní hmotnost a délka byly normální, ale její OFC byla pod třetím centilem. Bezprostředně po narození byl zaznamenán mírný vzestup palpebrálních trhlin, krátký krk s nuchálním záhybem a oteklé labia minora. Byla mírně hypotonická. Během prvních týdnů života byly přítomny potíže s krmením a reflux jícnu, a byla krmena zkumavkou 10 dny. Aneuploidie pro chromozomy X, Y, 13, 18 a 21 byla vyloučena kvantitativní fluorescenční PCR (qfPCR) a pole CGH přineslo normální výsledky. MRI mozku nejprve ukázala sníženou gyraci a široké sulci, ačkoli diagnóza zjednodušeného gyrálního vzoru nemohla být stanovena. Bylo však hlášeno, že MRI mozku ve věku 3 měsíců je normální. Magnetická rezonanční spektroskopie neprokázala žádné abnormality cholinu, kreatinu, N-acetylaspartátu (NAA), inositolu, glutamátu/glutaminu nebo laktátu. Nebyly zaznamenány žádné srdeční nebo renální abnormality. Její motorický vývoj byl zpožděn. Začala chodit ve věku 18 měsíců. Bayley Scales of Infant Development (BSID-III) testování po 2 letech a 4 měsících odhalilo vývojové zpoždění 12 měsíců; její jemné motorické dovednosti a vývoj řeči byly zpožděny. Její vnímavý jazyk byl lépe rozvinutý než její expresivní jazyk. Trpěla opakujícími se infekcemi horních cest dýchacích a chronickým zánětem středního ucha. Kromě toho byla diagnostikována vysoká hyperopie (+7 dpt) a astigmatismus. Její spánek byl výrazně narušen a po léčbě melatoninem nedošlo k žádnému zlepšení. Spánek EEG nevykazoval žádné abnormality, rodiče však hlásili zírající kouzla, během nichž nereaguje. Její chování je velmi otevřené a přátelské a má snížený pocit bolesti. Ukázala ruční stereotypy, hmatová přecitlivělost, a sexuální sebestimulace. Potíže s krmením byly stále přítomny, zejména při polykání určitých pevných potravin. Klinické vyšetření ve věku 3 let bylo zjištěno mírné poruchy funkce, včetně plné obočí, epicanthic záhyby, široký kořen nosu, malá boční everze dolního víčka, krátké philtrum, orofaciální hypotonie s otevřenými ústy-vzhled, tenký a stanové horní ret, přední spodní ret, vysoce klenuté patro, malé zuby a diasthema (Obrázek 1D). Její chůze byla nemotorná a mírně široká. Provedli jsme trio exome sequencing s vzorky DNA z rodičů a probanda, jak je popsáno výše pro individuální II-3 rodiny B, který identifikoval jeden non-komentovaný, de novo změna pořadí (Tabulka S1D). Tento 1 bp delece v cDNA pozici 635 (c.635delC) v CHAMP1 předpokládá se, že změnit čtecí rámec a k vyvolání předčasného stop kodonu na aminokyseliny 218 (p.Pro212Leufs∗7). Sanger sekvenování potvrdilo heterozygotní c.635delC mutace u probanda (údaje nejsou uvedeny) a jeho absence z krve DNA obou rodičů.

nezávislé škodlivé de novo CHAMP1 změna byla již dříve identifikována v systematické trio exome-sekvenční studie z 51 jedinců s těžkou non-syndromic ID.2 Tato změna CHAMP1 je jednou z 87 de novo variant ve skupině s probandem hlášených bez podrobného klinického popisu v doplňkovém materiálu. Vzhledem k nedostatku dalších postižených jedinců zůstala patogenita této varianty v té době nejasná. Zejména to bylo stejné nesmyslné mutace (c. 1192C>T; p.Arg398∗; Obrázek S4), které jsme také zjištěna v jednotlivých II-2 z rodiny C. Tento pátý proband (individuální II-2 rodiny E) je devět-rok-stará dívka, druhé dítě zdravé non-příbuzenské svazky německé rodiče. Její matka vyvinula Wilmsův nádor ve věku 24 let; další rodinná anamnéza byla všední. Proband se narodil vakuovou extrakcí po 40 týdnech těhotenství s normální porodní hmotností a délkou. OFC při narození není známo, ačkoli to bylo v normálním rozmezí ve věku čtyř týdnů. Psychomotorické vývojové zpoždění se projevilo ve druhém roce života. Začala se plazit ve věku 11 měsíců a chodit ve věku 20 měsíců. Testování Denverské stupnice ve věku 36 měsíců odhalilo zpoždění ve všech funkcích, zejména ve vývoji jazyka. Vývoj řeči byl skutečně výrazně zpožděn a ve věku 4 let a 8 měsíců mluvila jen deset slov. Její vnímavé jazykové dovednosti byly ve srovnání lepší, ale stále se zpožděním pro svůj věk. Základní metabolické studie, EEG a MRI mozku ve věku 3 let přinesly normální výsledky. Neurologické vyšetření ve věku 4 let odhalilo orofaciální hypotonii. Rodiče popsali snížený pocit bolesti. Při vyšetření ve věku 4 let a 8 měsíců byla její délka těla a OFC v normálním rozmezí,ale měla nadváhu (BMI 19,8, + 3 SD). Ukázala mírné dysmorfní rysy obličeje včetně upslanting oční trhliny, epicanthic záhyby, nízko posazené uši, prominentní nos, krátké philtrum, otevřená ústa vzhled s tenkou a stanové horní ret, přední spodní ret, a vysoké klenuté patro (Obrázek 1E). Její chůze byla nemotorná. Její chování bylo velmi přátelské a otevřené. Při posledním vyšetření po 8 letech a 11 měsících zůstala její délka a OFC v normálním rozmezí, ale obezita se zvýšila (BMI 23,3, +3,3 SD). Její řeč byla nezřetelná a mluvila až tříslovnými větami a navíc používala ruční značky. Orofaciální hypotonie byla stále přítomna. Rodiče také hlásili truncal hypotonii. Mezitím byla diagnostikována hyperopie (vpravo, +4, 50 dpt; vlevo, +3, 50 dpt) a bilaterální astigmatismus. Před zařazením do trio exome-sekvenační studie, karyotypizace, FISH testování na chromozomální oblasti 15q11q13 pro Prader-Williho a Angelmana (MIM: 105839) syndromy, nestabilní X analýza (MIM: 300624), MLPA P245 (microdeletion syndromes-1, MRC Holland) a array-CGH analýzy dal normální výsledky.

dohromady všech pět jedinců s de novo škodlivé CHAMP1 mutace jsou ovlivněny ID a opožděný vývoj motoru s mimořádně vážné zpoždění ve vývoji řeči. Zatímco motorický vývoj se postupem času zlepšoval, porucha řeči zůstala. Všichni jedinci trpěli svalovou, zejména trunkální hypotonií. Orofaciální hypotonie byla pozorována ve čtyřech probandech. Podobné dysmorfní rysy, včetně krátkého philtrum, tented horní ret, a everted dolní ret byly pozorovány u všech jedinců. Tři jedinci měli šikmé palpebrální trhliny, nízko nasazené uši a dlouhou tvář a špičatou bradu. U všech jedinců bylo popsáno přátelské chování. U čtyř jedinců byl zaznamenán snížený pocit bolesti, potíže s krmením během novorozeneckého období, hyperopie a vysoké klenuté patro. Tři jedinci vykazovali stereotypní pohyby. Tři jedinci vykazovali mikrocefalii. Před identifikací příčinných mutací CHAMP1 byla provedena řada různých specifických genetických testů. Nejdůležitějšími genetickými diferenciálními diagnózami byly Prader-Williho (PWS) a Angelmanovy syndromy (AS). PWS byl podezřelý ve třech probandech kvůli potížím s krmením. V batolecím věku, těžce opožděný vývoj řeči, mikrocefalií, a ataktickou chůzi, vyrobeny Angelman syndrom důležitá diferenciální diagnostika, která byla testována ve třech probands. Analýza ARX byla provedena z důvodu zpoždění ID a řeči u dvou mužských probandů.

Zejména, že žádný ze čtyř CHAMP1 změny zjištěné v naší studii byly přítomny v dbSNP136, Přes databáze, nebo 1000 Genomů údaje, což naznačuje, že jsou velmi vzácné v populaci a nepravděpodobné, že by onemocnění nesouvisející změny. Další potvrzující důkazy z patogenní povahy CHAMP1 mutace v naší probands pochází z velmi nedávné sekvenování ve velkém měřítku studie (Rozluštění Vývojové Poruchy) v úplně 1,133 osoby s ID a vývojové zpoždění. V této studii byly u dvou nezávislých jedinců hlášeny škodlivé de novo změny CHAMP1. První proband byl chlapec nesoucí SNV c.1002G>předpověděl výsledek v nesmysl varianta na aminokyseliny 334 (p.Trp334∗) a kdo byl zaznamenán ukázat ID, obstrukční spánková apnoe, nadpočetné bradavky, a plagiocephaly. Druhý proband byla dívka nesoucí SNV c.1489C>T, což má za následek nesmysl varianta na aminokyseliny 497 (p.Arg497∗) a který ukázal, GOO, joint hypermobility, abnormality ledvin systému sběru a CNS, poruchy koordinace, a diastázy recti. Autoři klasifikovali CHAMP1 jako “ nový gen s přesvědčivými důkazy o roli ve vývojových poruchách.“4

nálezy u celkem sedmi nezávislých jedinců tak potvrzují, že mutace v CHAMP1 jsou monogenní příčinou ID / GDD. V souladu s tímto předpokladem je, že neexistuje jediná ztráta-of-funkce CHAMP1 varianta uložena v Pře databáze, včetně více než 110.000 sekvence alel v tomto lokusu, který tvrdí, silně škodlivý vliv na CHAMP1 mutace. Zejména, Reziduální Variace Nesnášenlivosti (RVI) skóre, které kvantifikuje gen nesnášenlivost funkční mutations7 z CHAMP1, je -0.75 (13.71 percentil), a tedy i nižší než průměrná RVI skóre genů podílejících se na vývojových poruch (0.56; 19.54 percentil). To naznačuje, že míra netolerance k závažným variant CHAMP1 je podstatně výraznější, než je průměrná míra intolerance na škodlivé varianty genů, známé mutace, které způsobují vývojové poruchy.

CHAMP1 se nachází na chromozomu 13q34 a obsahuje jediné kódování exon (stejně jako dvě 5′-untranslated exons) kódování pro zinc-finger protein 812 aminokyselin. Bylo prokázáno, že CHAMP1 interaguje s mitotickým kontrolním proteinem MAD2L2 a je nutný pro jeho lokalizaci vřetena. CHAMP1 se lokalizuje na chromozomy a mitotické vřeteno a reguluje lokalizaci CENPE a CENPF na kinetochory. Dále reguluje připojení kinetochore-mikrotubulů a tím i správné zarovnání chromozomů.5 Mutace postihující geny kódující proteiny, které regulují chromozomu zarovnání a/nebo vřeteno shromáždění jsou dobře zavedené příčinou různých syndromový a non-syndromic vývojové poruchy. Příklady zahrnují POGZ (MIM: 614787),4KIF2A (MIM: 602591), TUBG1 (MIM: 191135),6KIF4A (MIM: 300521) a KIF5C (MIM: 604593),8CENPE (MIM: 117143),9 a BUB1B (MIM: 602860).10 proto CHAMP1 představuje atraktivní funkční kandidátský gen pro vývojovou poruchu. Je zajímavé, že bylo prokázáno, že lokalizace CHAMP1 na chromozomy a mitotické vřeteno je regulována jeho C-terminální oblastí obsahující domény zinkových prstů. Dále se ukázalo, že jsou vyžadovány pro správné zarovnání chromozomů.5 předpokládá se, že všechny dosud identifikované škodlivé de novo mutace, pokud vedou ke stabilnímu proteinu, povedou ke ztrátě této funkčně důležité C-terminální domény (Obrázek 2).

bylo hlášeno několik chromozomálních delecí zahrnujících CHAMP1. Mikroskopicky viditelné delece chromozomu 13q byly rozděleny do tří skupin v závislosti na lokalizaci odstraněných oblastí. Jednotlivci, skupiny č. 3, tedy ty s odstranění zarážky distální 13q32, byly hlášeny vyznačuje tím, středně těžkou až těžkou ID a, ve většině případů, absence velkých malformací a růst nedostatky.11 novějších zpráv o jednotlivcích s delecí 13q33-13q34 rozšířilo toto klinické spektrum. Například, jeden jedinec byl hlášen mít rozštěp patra, mikrocefalie, a hypospadie kromě jeho středně těžké až těžké ID s těžkým zpožděním řeči.12 další jedinec s intrauterinní retardací růstu, generalizovanou hypotonií,těžkým zpožděním jazyka a dysmorfismem obličeje včetně epikantálních záhybů se uvádí, že je společensky odchozí, podobně jako zde uváděné osoby nesoucí SNV.13 Klinické podobnosti s jednotlivci, uvádí zde také existují u jedinců s submikroskopické delece včetně CHAMP1 hlášeny v DEŠIFROVÁNÍ databáze nebo předchozí publikace. 23 z 26 jedinců, nesoucích delece, která ovlivňuje chromozomální pruhy 13q33 a 13q34 (maximální velikost 13,5 Mb, Tabulka S2) jsou hlášeny k zobrazení ID/GOO. Lze tedy předpokládat, že delece CHAMP1 může být hlavní příčinou ID / GDD u jedinců s delecí CNV terminálu 13q. Zajímavé je, že několik dalších časté nálezy v pět osob, zde uváděné jsou přítomny také v několika jedinci s delecí z 13q33–13q34, jako je svalová hypotonie (n = 5), úzké nebo vysoké klenuté patro (n = 5), zpoždění řeči nebo klenutý horní ret (každá n = 3), stejně jako upslanting oční trhliny nebo epicanthic záhyby (každá n = 3). Vzhledem k neúplnosti položek databáze by to samozřejmě nemělo být příliš interpretováno. Některé z publikovaných probandů však zobrazují tři až čtyři z těchto dalších funkcí.14 CHAMP1 tedy může být alespoň částečně zodpovědný za některé klinické příznaky kromě ID u jedinců s delecí chromozomu 13q skupiny 3. Vzhledem k tomu, že klinické nálezy jedinců s de novo mutací v CHAMP1 a v probands s větší chromozomální delece zahrnující kompletní CHAMP1 gen se zdají srovnatelné, to je lákavé spekulovat, že to může být údaj pro haploinsufficiency jako společný etiologický mechanismus.

V souhrnu jsme identifikovali pět jedinců postižených ID s de novo škodlivými mutacemi v CHAMP1. Naše data proto stanovují škodlivé mutace v CHAMP1 jako monogenní příčinu vývojové poruchy. Navíc nabízíme první podrobný klinický popis jednotlivců s CHAMP1 mutace, odhalující ID s poruchou expresivní řeči a opoždění motorického vývoje, svalová hypotonie, neonatální krmení potíže, a dalekozrakost, stejně jako podobné mírné dysmorfní rysy, jako společné klinické příznaky. Kromě toho, jsme naznačují, že genetická analýza CHAMP1 by měla být zvážena u osob s nezařazené, non-syndromic nebo mírnou poruchu příjmu potravy, formy ID/GOO, zejména pokud svalová hypotonie a závažné zpoždění řeči jsou přítomny a PWS a JAKO testování dali normální výsledky. Konečně, naše data dále zdůrazňují význam kinetochorů a chromozomálního zarovnání pro správný vývoj a funkci lidských neuronů.