analýza některých případů z teorie a praxe vědy o stárnutí

případ 1. Paul et al. bylo zjištěno, že mn SOD-deficientní Drosophila má nižší životnost než divoký typ a poskytl důkaz, že tento mutant vykazuje vlastnosti podobné těm stárnutí. To bylo hlášeno u mnoha dalších zvířat a u jiných sodíků. Zdravotní rozpětí zvířat s nedostatkem sodíku je také ovlivněno. Nejvíce nedávno, Ivannikov a Van Remmen zjištěno, že nedostatek Cu, Zn, a SOD u dospělých myší způsobí, specifické druhy poškození, které se vyskytují také ve staré wild-type myší, a navrhl, že tyto změny v staré wild-type myší může být zčásti důsledkem reaktivní formy kyslíku (ROS).

důležité je analýza experimentů Paul et al. poskytuje důkaz, že k významnému zvýšení úmrtnosti dochází, když se rychlost vzniku poškození podstatně zvyšuje. Tito autoři vytvořili řadu mutantů Drosophila s progresivně nižšími hladinami MnSOD, což mělo za následek postupně kratší životnost. Co je nejzajímavější, však je, že v podstatě plochý mas období prvních 10-20 dnů, úmrtnost wild-type zvířata nebyla odlišná od mutantů a proto počáteční úmrtnost (α) nebyla ovlivněna SOD-nedostatek. Autorova analýza založená na modelu Gompertz to potvrdila. Současně se β i μ zvyšovaly úměrně s rozsahem nedostatku SOD. Co by mohlo takové chování vysvětlit? Zjevným vysvětlením podle výše popsaného modelu je, že zvýšená hladina O2-se stala toxičtější až poté, co se v čase zvýšily jiné příčiny stárnutí (poškození), pravděpodobně kvůli selhání některých jiných mechanismů zajištění. V této situaci, zvýšené O2•− úroveň spojil s tyto jiné příčiny poškození (stárnutí), čímž urychlí rychlost stárnutí a podpora smrti. Jak je uvedeno v části 3 a dříve , superoxid potřebuje spolupráci jiných druhů, aby mohl zabíjet.

Resveratrol významně prodloužil životnost C. elegans a měl další příznivé účinky, zatímco negativní kompromisy byly minimální . Je zajímavé, že resveratrol prodloužil životnost prodloužením fáze zpoždění, zatímco exponenciální fáze nebyla ovlivněna. To naznačuje, že resveratrol nejednal přímo vyplachování volných radikálů, ROS, nebo jiných reaktivních druhů, protože taková akce by se snížily β. Bylo zdůrazněno, v tomto ohledu, že blahodárné účinky fytochemických látek a dalších látek, a to konkrétně resveratrol, nemůže být v důsledku přímého úklidu reaktivní druhy, jelikož jejich intracelulární koncentrace jsou nízké, a tak nemohou efektivně soutěžit s mnoha vyskytující intracelulární cíle pro reaktivní druhy . Předpokládá se, že příznivý účinek fytochemikálií je způsoben hormezí . Proto je lákavé spekulovat, že resveratrol způsobil prospěšnou adaptaci(adaptace), která zpozdila selhání systému (systémů) essential assurance a tím synergii mezi důležitými příčinami stárnutí. Ve skutečnosti, příznivý účinek resveratrolu v několika organismů, včetně C. elegans a myší je pravděpodobně zprostředkován sirtuins a peroxisome tiazolidindionom-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α) a následně ovlivňuje mitochondriální funkce .

zdá se, že nízké počáteční úmrtnost, která nebyla ovlivněna O2•−, odráží stav, ve kterém systémů zajištění funkce s maximální účinností a organismus je schopen přizpůsobit, tam je málo synergie mezi příčiny stárnutí, jehož intenzita v tomto období je také nízká. V rámci Gompertz model , to podporuje názor, že α odráží základní ochranu daného systému proti selhání a poškození, zatímco β označuje míru poškození této ochrany. Podle Kowalda gompertzova rovnice odráží stárnutí, a proto μ (x) představuje stárnutí a nejen úmrtnost.

parametry α a β jsou ve výše popsaném modelu víceméně analogické s v0 a n. Proto, to může být k závěru, že do značné míry stárnutí a rychlost stárnutí se zvyšuje, neboť na rychlost stárnutí-související škody. generace (vt) se zvyšuje rychleji a rychleji, s odstupem času, vzhledem k rostoucí síle synergizing destruktivní síly (příčiny stárnutí). Druhy a jedinci, kteří mají nízkou v0 a n, lze očekávat, že budou mít dlouhou životnost. Jistě schopnosti organismů tolerovat a opravit způsobené škody, stejně jako míra poklesu těchto schopností s časem jsou také důležitými faktory určujícími dlouhověkost. Všimněte si, že selhání systémů, které opravit poškození, zvýší čas na zotavení, což je důležitý faktor v modelu Mitnitski et al. . Proto, jak zvýšení rychlosti tvorby poškození, tak prodloužení doby zotavení jsou faktory, které určují rychlost stárnutí.

Případ 2. Evoluční teorie stárnutí byly přezkoumány a existuje názor, že zatímco mechanistické teorie stárnutí se pokoušejí odpovědět na to, jak stárneme, evoluční teorie mohou vysvětlit, proč stárneme . To by mělo být držen v mysli, že podle Gavrilov a Gavrilova , tyto teorie nemusí být ještě „ultimate úspěšně absolvováno teorií, ale spíše soubor myšlenek, které samy o sobě vyžadují další rozpracování a ověření“; Le Bourg vyjadřuje podobné myšlenky.

Podle některých těchto teorií, jsme se hromadí negativní rysy (jako ty, které způsobují některé dědičné choroby), když se negativně nás ovlivňují po reprodukci, ale ne dříve, neboť tyto rysy nemohou být odstraněny podle výběru. Za prvé, není tomu tak úplně, alespoň v případě lidí a jiných organismů, kde moudrost (zdatnost) věku přispívá k přežití mladých. Proto, pokud má rodič poskytující péči takovou vlastnost, potomstvo je v nevýhodě a bude vystaveno zvýšenému tlaku přirozeného výběru. Pro současnou diskusi je důležitější to, že evoluční hypotézy z mechanistického hlediska zcela nevysvětlují, proč takové nemoci začínají po reprodukci. Jaké jsou hodiny? Zjevným vysvětlením je, že v těchto případech existuje synergismus mezi dvěma druhy procesů. Jedním z nich je stárnutí, což je nevyhnutelné poškození v podstatě všech funkcí a struktur, a druhým je toxicita způsobená zděděnou negativní vlastností. Tento synergismus pravděpodobně začne po zpoždění, protože mechanismy zajištění, které jsou důležité v boji proti toxicitě způsobené negativním znakem, jsou zpočátku do značné míry neporušené, dokud nezačnou selhat později.

evoluční teorie tedy samy o sobě nevysvětlují důležité aspekty toho, proč stárneme. Stárnutí je nevyhnutelný proces zhoršení, který může být modulován, ale ne zcela zastaven evolucí; dříve nebo později to způsobí vývoj patologických stavů a smrti-proto stárneme. Je pravda, že evoluce může výrazně prodloužit životnost mnoha způsoby, včetně přepínání rovnováhy mezi mechanismy dlouhověkosti/zdravotního pojištění a reprodukcí ve prospěch prvního . Vzhledem k omezeným dostupným zdrojům však kreativita evoluce nemůže zabránit konečnému výsledku neúprosného působení ničivých sil. Otázky, proč a jak stárneme, by proto měly být zodpovězeny většinou mechanistickými teoriemi. Evoluční teorie by však měly být schopny lépe a lépe vysvětlit, jak a proč je stárnutí modulováno (zrychleno nebo zpomaleno) evolucí. Kirkwood a Melov tak diskutují o úloze přirozeného výběru při“ formování “ stárnutí. Takové znalosti nám jistě pomohou navrhnout lepší strategie pro“ boj “ proti stárnutí. Jaké je v tomto ohledu evoluční vysvětlení případů, kdy plodnost klesá před smrtí? Začátek odpovědi, což je důležité pro diskusi později v textu, může být, že tímto způsobem narození výrazně defektní jedinci rodiči, kteří získávají dědičné vady způsobené věkem související poškození během jejich individuální život, je třeba se vyhnout. Jistě, stejně jako v případě lidí, existují i jiné důvody .

Jak již bylo řečeno, měly by existovat alespoň dva způsoby, jak působit proti nemocem, které se vyvinou po reprodukci. Jeden je opravit nebo zabránit poškození způsobené toxickými mechanismus spouští onemocnění a druhá je, aby se zabránilo selhání, nebo na opravu, postižených prostřednictvím stárnutí-příslušné mechanismy zajištění.

samozřejmě je ďábelské, že příčiny stárnutí a / nebo onemocnění synergují a urychlují vzájemný vývoj. Na druhou stranu, jakmile se naučíme, jak interagují, je snazší najít alespoň částečnou léčbu tím, že působí proti některým nebo dokonce jedné z interakčních příčin.

následuje konkrétnější diskuse o některých vznesených bodech.

případ 3. Poškození DNA a zvýšená akumulace mutací jsou často navrhovány jako významné příčiny stárnutí a výsledky stárnutí . Zajímavě, v nedávné studii zahrnující kvasinky, Kaya et al. hodnotí mutace se objevují v koloniích dcery buňky mladé a staré matky buněk, respektive, a zjistil, že i když počet mutací se zvyšuje s věkem, čísla byla překvapivě nízká. Odhadovali méně než jednu mutaci na (replikační) životnost, i když to může být podcenění, jak poznamenali. Rovněž nepozorovali významné strukturální genomické změny v těchto buňkách.

Kaya et al. interpretovat tyto výsledky tak, že mutace a genomické změny v obecné nehrají významnou roli při stárnutí kvasinek a v nominální hodnotě jeden by měl konstatovat, že nejsou významné důsledku stárnutí. Podle nich mutace patří do kategorie nesčetných „forem mírného poškození … které se berou izolovaně, nezpůsobují stárnutí, stárnutí může být stále důsledkem kumulativního poškození, ke kterému tyto formy poškození přispívají“. Konečně, podle nich, „mírné poškození formy jsou příliš četné být chráněny proti“, což je ve shodě s dříve vyjádřil názory jednoho z autorů knihy, který prohlásil, radikálová teorie stárnutí (FRTA), tak mrtvé .

Přijata v nominální hodnotě, a to zejména v případě, že platné pro jiné organismy, a to nejen pro kvasinky, tyto závěry naznačují, že mnoho pojmů a teorií o úloze oxidačního stresu a mutací ve stárnutí jsou pravděpodobné, špatné nebo nutně potřebuje významné změny. Kromě toho, volné radikály a oxidační stres, které jsou považovány za důležité příčiny stárnutí , způsobují poškození DNA a mutace, jak je popsáno výše, a později v textu. Konečně je známo, že defektní údržba genomu a oprava DNA podporují fenotypy předčasného stárnutí . To je užitečné, a proto, před spácháním těchto pojmů na popelnici historie, aby kriticky analyzovat práci autorů a některé související studie s cílem lépe pochopit proces stárnutí obecně a konkrétně v droždí.

několik článků citovaných Kayou et al. prokázat, že během jejich replikační životnosti kvasinky hromadí určité poškození a stáří . Staré buňky tak předávají některé poškozené molekuly, agregované proteiny a dysfunkční mitochondrie do svých dceřiných buněk a dcery velmi starých matek žijí kratší (replikativní) život. Zajímavé je, že vnučky starých mateřských buněk jsou zjevně schopny odstranit škody a jejich životnost je obnovena na životnost dcer mladých matek.

To by mělo být k závěru, že zatímco kvasinky věk a hromadit nějaké škody během jejich replikační životnost, ani rychlost stárnutí, ani poškození nahromaděné byla natolik rozsáhlá, že trvale poškodit i poslední dcera matkou; ostatně takové dcery vyrábí kolonií, jak poznamenal Kaya et al. . To, o čem se právě diskutovalo, je důležité z několika důvodů a jeden se týká platnosti závěrů Kaya et al.

Kaya et al. diskutoval o zjevně protichůdné studii. Tak, Hu et al. bylo zjištěno významné množství odrůd genomických změn v populacích velmi starých buněk, z nichž většina se přestala dělit. Jako Kaya a kol. je pravděpodobné, že k těmto změnám došlo po narození poslední dcery. Dále spekuloval, že tyto změny by přispěly ke smrti staré buňky, definování smrti jako neschopnost bud ještě jednu dceru, ale ne na proces stárnutí per se, i když to nevysvětluje, co tyto změny způsobilo. Ve skutečnosti jsou však kvasinky, které se právě přestaly dělit, stejně „mrtvé“ jako jiné rané postmitotické a senescentní buňky a jako ženy v časném postmenopauzálním období. Ve skutečnosti všichni žijí po delší dobu a nadále podléhají stárnutí. Ničivé síly nikdy neodpočívají. To, že senescentní buňky nezemřou bezprostředně po jejich poslední dceři, je známo a zůstávají metabolicky aktivní několik dní poté . V tomto ohledu Zadrag-Tecza et al. a Minois et al. varovali, že buňky, které právě přestaly růst, ještě nejsou mrtvé.

Proto, to by mohlo být více rozumné navrhnout, že genomické změny a jiné formy poškození důsledkem stárnutí a hrají významnou roli při stárnutí, který se vyskytuje v matku po poslední dcera je budded, ale ne před tímto okamžikem. Jak uvádí Vijg, je pravděpodobné, že mutace se hromadí snadněji v postmitotických tkáních (buňkách) než v aktivně proliferujících. Dále je pravděpodobné, že stárnutí je poměrně mírné až do narození poslední dcery nebo těsně před tím, než se narodí poslední dcera, ale poté se zrychlí. Chcete se dozvědět více o stárnutí, jak to pokračuje v buňky, které se přestaly dělit a/nebo organismů v post-reprodukční období a v posledních fázích života, musíme analyzovat několik prací.

Laun et al. současné důkazy pro významné oxidační stres v staré (stárnoucí nebo téměř stárnoucích), ale ne u mladých buněk kvasinek.

novější článek Brandese et al. je také informativní, i když studovali chronologicky stárnoucí kvasinky, které se přestaly dělit, když se přiblížily ke stacionární fázi. Zjistili, že brzy poté, co buňky přestanou dělit, dojde k prooxidačnímu posunu. Konkrétně hladina NADPH klesá, zatímco proteinové thioly se dramaticky oxidují. V některých případech se oxidace automaticky zrychlovala. Z jejich výsledků je také zřejmé, že současně nebo krátce po těchto událostech se úmrtnost kvasinek, která byla zpočátku zanedbatelná, začala zrychlovat. Lze dojít k závěru, že poté, co se kvasinky přestaly množit, zažily zrychlené stárnutí a poškození, což naznačuje synergické příčiny v akci. Toto zrychlené stárnutí vedlo k patologickým stavům a ke skutečné (konečné) smrti, a to nejen k reprodukčnímu kvasinkám.

Zde je shrnutí toho, co jsme se naučili tak daleko jako výsledek analýzy: v Průběhu replikační životnost kvasinky některé škody, jako jsou proteinové agregáty a některé mutace se hromadí a potenciálně to může vést k dalšímu poškození. Poškození nahromaděné během replikační životnost, ale ne v důsledku mutací, je dostatečné k odstranění schopnost buněk reprodukovat, ale nezabije je v doslovném smyslu slova. V následujícím období, jako výsledek dalšího poškození, stárnutí urychluje, pravděpodobné, protože způsobuje stárnutí, jehož hladiny se zvyšují, spolupracovat s ostatními a to nakonec vede k smrti. Synergizující příčiny pravděpodobně zahrnují genomické změny a tvorbu agregátů, stejně jako jiné formy poškození, jako je oxidační stres.

konec replikační životnosti kvasinek je konec jejich replikačního období, nikoli jejich života, a výsledky Kaya et al. silně naznačují, že mutace nejsou součástí mechanismu, který zastavuje replikaci. O povaze tohoto mechanismu nedávno diskutovali Bilinski a Zadrag-Tecza . V tomto ohledu je oxidační stres dobrým kandidátem na mechanismus, který zastaví replikaci nebo může být alespoň jedním z faktorů, které ji spouštějí. Mutanti s deficitem Sod nebo glutathionperoxidázy mají tedy dramaticky kratší replikativní životnost . Je pravděpodobné, že evoluce zachovalé tento mechanismus a může mít i zdokonalil a synchronizované, protože produkce významně postižené dcery, je nepravděpodobné, že být prospěšné pro skupinu a pro druhy. Analogie s lidmi je evidentní. Bilinski a Zadrag-Tecza naléhají na opatrnost ohledně použití kvasinek jako modelového organismu gerontologie. Každopádně se zdá zřejmé, že správného porozumění o povaze stárnutí u kvasinek i u lidí nelze dosáhnout studiem pouze změn, ke kterým dochází před koncem reprodukční životnosti. Tedy, zřejmě, kvasinky a mnoho dalších buňky a organismy by mohly být považovány za v lag fázi stárnutí nebo v raném období zrychlení, kde stárnutí, i když postupuje, není výrazně zrychlil, alespoň přibližně do poslední fáze reprodukčního období. Více o časové spínače, ze mas období, který by mohl být také tzv. latentní úmrtnost období, na které zrychleného stárnutí a úmrtnost lidí si můžete přečíst v recenzi o Salinary a De Santis . To vše by nemělo být chápáno tak, že stárnutí-související škody (včetně mutace) se nevyskytuje vůbec v dělících se buňkách a před koncem reprodukce a že takové poškození nemůže přispět k rozvoji onemocnění, zejména u organismů s delším časovém délky života než kvasinky.

Dalo by se spekulovat, že prooxidační posun pozorovaný Brandesem et al. je závislý na druhu nebo na stavu. Jak autoři diskutují, není to pravděpodobné, protože podobné změny byly pozorovány také v experimentech se stárnoucími hlodavci. Některé z nejvíce definitivních výsledků byly získány v laboratořích Sohal a Orr, kteří pozorovali podobný prooxidační posun ve stárnutí ovocných mušek . Kromě toho, že významně řadu důležitých pozorování, např., že zvýšená produkce antioxidačních enzymů jako je glukózo-6-dehydrogenázy, thioredoxin reduktázy, a peroxiredoxins 3 a 5 se zvýšila životnost Drosophila a že životnost Drosophila underexpressing oba peroxiredoxin 3 a peroxiredoxin 5 bylo pět krát kratší než u divokého typu . Význam zjištění Sohal, Orr, a spolupracovníci byl zdůrazněn v mé předchozí recenzi .

výsledky Brandes et al. a Sohal, Orr, a spolupracovníci podporují FRTA navzdory nedostatku jasných důkazů, že výroba ROS byla podstatně zvýšena. To, co tito autoři pozorovali v stárnutí kvasinek a Drosophila je dramatický rozvoj oxidačního stresu, protože stát dosáhl po pro-oxidační posun je oxidační stres a měly by být nazýván tak. Podle původní a stále platné definice sies je oxidační stres “ narušením prooxidant-antioxidační rovnováhy ve prospěch prvního.“Jinými slovy, oxidační stres může vyplývat buď ze zvýšené produkce volných radikálů, ROS, a další oxidanty nebo snížená schopnost enzymů a antioxidantů uklízet těchto druhů a/nebo opravy způsobené škody. Všimněte si, že ve všech těchto případech druhů, které způsobují poškození jsou volné radikály, ROS, a další oxidanty; to je podstata FRTA/oxidační stres teorie stárnutí! V tomto ohledu jsou NADPH a thioly důležité pro redukční opravu inaktivovaných enzymů, oxidovaných forem antioxidantů atd. mimo jiné. Toto téma bylo také diskutováno dříve . Volné radikály a dokonce i oxidanty obecně, i když důležité příčiny stárnutí, jsou však pouze jednou z příčin poškození a tím i stárnutí. To si uvědomili mnozí, a proto je FRTA pouze částí, i když důležitou, GTA .

pro diskutovaná témata jsou velmi důležitá pozorování Gladysheva a kolegů. Připravili a analyzovali mutantní kmen kvasinek (označený Δ8) postrádající osm thiolperoxidáz (peroxiredoxiny a glutathionperoxidázy) podílejících se na eliminaci H2O2 . Tento kmen měl výrazně kratší replikační životnost a zjevně nashromáždil vážné poškození, což vedlo k dramatickému nárůstu bodových mutací a také ke snížení rychlosti růstu. Kromě toho, když byl mutant vystaven dlouhodobé akumulaci mutací, životnost a rychlost růstu byly dále sníženy. Všechny to se zdá naznačují, že mutace, které eliminují nebo snižují aktivitu některých enzymů, které jsou schopné způsobit stárnutí, v tomto případě hlavně tím, že způsobují oxidační stres, což mělo za následek mnoho dalších mutací. Je zřejmé, že škody způsobené kooperativní akce těchto mutací a jiných příčin, bylo natolik významné, aby v důsledku předčasného stárnutí a výrazně ovlivňují i reprodukční schopnosti mutantů. Dále lze očekávat, že stárnutí se při stresu zrychlí rychleji, což divoký typ nevyhnutelně zažije. Je pozoruhodné, že exprese i jediné thiolperoxidázy by mohla významně zmírnit fenotyp ∆8 buněk .

pozorování Fomenka a kol. je důležitý pro současnou diskusi a pro diskusi o úloze H2O2 a dalších ROS jako signalizačních a / nebo toxických činidel způsobujících stárnutí. Zjistili tedy, že mutant Δ8 nebyl schopen aktivovat a potlačovat expresi genu v reakci na H2O2. Jak autoři diskutovali, naznačuje to, že H2O2 se podílí na procesu redoxní signalizace pouze proto, že je substrátem peroxidáz, zatímco vedlejší reakce s jinými thioly, proteiny atd. hrát nevýznamnou roli, pokud existuje, na rozdíl od toho, co mnozí věří. Zdá se logické dospět k závěru, že tyto vedlejší reakce H2O2 způsobují poškození, které je třeba neustále (reduktivně nebo jinak) opravovat, spíše než hrát roli ve specifické signalizaci.

Zatímco analýza relevantní literatury by mohlo být i nadále prakticky navždy, jeden se zatím zdá, v podstatě silně podporovat ne-li dokázat, že body diskuse.