Správce Geny
Proč se mutace jedné kopie je tumor supresorový gen, aby jedinec tak náchylné k rakovině, pokud mnoho genů musí být mutovaný k dosažení plně nádorových státu? Mnoho nádorových supresorových genů také hraje určitou roli, přímo nebo nepřímo, jako ‚ pečovatelé.’Pečovatelské geny jsou geny odpovědné za udržování zdravých jiných genů (tj. potlačování mutace). Dobrým příkladem nádorového supresorového genu s určitou schopností správce je gen p53. Tento gen je mutován ve více než 50% všech lidských nádorů, a proto je hlavním přispěvatelem k progresi rakoviny. Kromě toho, že hraje roli regulace přímého růstu, hraje p53 sekundární roli při pomoci genomu zotavit se z škodlivých mutací. Hraje klíčovou roli v buněčném cyklu „checkpoint“ před replikací DNA, který buď umožňuje buňce pozastavit a opravit poškozenou DNA, nebo signalizuje buňce, aby se zničila cestou zvanou „apoptóza“, pokud je příliš vážně poškozena. Defekty v genu p53 tedy vedou ke snížení schopnosti buňky pečovat o poškození vlastní DNA. To pak vede k vyšší míře mutací, buď spontánně, nebo v důsledku expozice mutagenům, což vede k rychlé akumulaci defektů v jiných genech.
skutečné „pečovatelské“ geny se však obecně přímo podílejí na opravě DNA a vytvářejí mnohem vyšší úrovně mutací než ty, které jsou obvykle spojeny s mutacemi p53. Kromě toho mohou způsobit vysokou míru mutací i v buňkách, které nejsou vystaveny mutagenům. Dva z nejlépe studovaných genů správce jsou mlh1 a msh2, což jsou geny podílející se na opravě nesouladu DNA bází, které byly během replikace DNA nesprávně začleněny. Mutace v těchto genech tedy výrazně zvyšují rychlost bodových mutací v genech. Při této vyšší míře mutace je pak otázkou, kdy dojde k dostatečnému množství mutací, které způsobí vývoj nádoru, než kdyby se mohl vyvinout nádor.
existují typy nestability DNA, jiné než oprava nesouladu, které jsou ještě častější u rakoviny. Mechanismy těchto typů nestabilit jsou méně zřejmé, ale zahrnují delece nebo duplikace hlavní segmenty chromozomů, chromozomální translokace, aneuploidie, a dalších chromozomálních aberací. Tyto chromozomální nestability přispívají k progresi rakoviny mnoha způsoby.
delece segmentů DNA mohou vést ke ztrátě nádorových supresorových genů (obrázek 3), což vede k agresivnějšímu růstu nádoru. Duplikace segmentů chromozomů může způsobit zvýšený počet kopií protoonkogenů (Obrázek 1), což vede k vyšším hladinám exprese, které vedou tyto geny ke stimulaci růstu nádoru. Bylo také zjištěno, že chromozomální translokace přispívají k tumorigenezi tím, že způsobují fúzi onkogenu s jiným genem (Obrázek 1). Chromozomální translokace obvykle vede k fúzi protoonkogenu s jiným genem na druhém chromozomu. Vzorec exprese fúzního genu v tkáních těla se obvykle mění vzhledem k normální expresi protoonkogenu. Opět to může mít za následek specifické typy nádorů.
u řady genetických onemocnění, jako je Bloomův syndrom a Fanconiho anémie, se zdá, že primární vadou je chromozomální nestabilita. Jedinci s těmito syndromy jsou také velmi náchylní k tumorigenezi. Je tedy zřejmé, že k tomuto typu nestability může přispět řada jednotlivých genů. Gen Bloomova syndromu se jeví jako helikáza, která se pravděpodobně podílí na nějakém aspektu replikace chromozomů. Řada různých genů může ve skutečnosti způsobit Fanconiho anémii, i když jejich funkce nejsou známy. Takže významný počet jednotlivých genů bude pravděpodobně schopen přispět k chromozomální nestabilitě nádorů, pokud jsou poškozeny.
